帕博西尼Palbociclib对雌激素受体阳性乳腺癌和套细胞淋巴瘤的疗效

　　目标：　　

　　研究CDK4/6抑制剂帕博西尼联合西妥昔单抗在复发/转移性头颈部鳞癌(HNSCC)患者中的安全性。　　

　　材料和方法：　　

　　本研究采用3+3设计进行I期试验，以确定帕博西尼与每周标准剂量西妥昔单抗的剂量限制毒性(DLT)和最大耐受剂量(MTD)。帕博西尼每28天口服1-21天:剂量水平1(100mg/d)和2(125mg/d，批准的单药治疗剂量)。在第2周期，第15天进行药代动力学评估。检测治疗前肿瘤细胞CyclinD1、p16INK4a、Rb蛋白的表达。使用RECIST1.1评估肿瘤反应。

　　结果：　　

　　9名患者(5名p16INK4a阴性，4名阳性)根据剂量水平1(n=3)和2(n=6)被纳入研究，无一人经历DLT。未能获得帕博西尼的MTD。骨髓抑制是最常见的不良事件。9例患者中有6例为西妥昔单抗耐药，4例为铂耐药。疾病控制(DC)发生在89%，包括部分反应(PR)2例(22%)和稳定的疾病6例(67%)患者。PRs发生在p16INK4a阴性的HNSCC中。　　

　　5名患者(56%)肿瘤靶病灶明显减少。在西妥昔单抗耐药的头颈鳞状细胞癌中，最佳的肿瘤应答是PR1,DC5，中位TTP为112天(范围:28-168天)。在铂耐药的头颈鳞状细胞癌中，最佳肿瘤应答:PR为1天，DC为3天，中位TTP为112天(范围:28-112天)。在接受125vs100mg剂量帕博西尼的患者中，Cmax和AUC0-24h值是相似的。　　

　　结论：　　

　　该试验首次评估了头颈部鳞状细胞癌中CDK4/6抑制剂，测定了帕博西尼125mg/天，每28天与西妥昔单抗一起使用1-21天是安全的。即使在西妥昔单抗或铂耐药的疾病中，也观察到肿瘤反应。　　

　　CDK4/6和cyclinD1在驱动细胞周期从G1期发展到S期的过程中发挥了重要作用，因此我们对阻断这一调节复合物进行了深入研究[22-24]。在临床前模型中，CDK4/6抑制Rb过度磷酸化和细胞周期进程，抑制作用在一些模型中与cyclinD1的增加和p16INK4a的降低相关。帕博西尼是第一个被批准的CDK4/6激酶选择性抑制剂。　　

　　帕博西尼对rb阳性细胞系和人乳腺和结肠异种移植物具有强大的抗增殖作用。帕博西尼在Rb阳性模型中导致Rb磷酸化和Ki-67表达降低，但在Rb阴性肿瘤移植瘤中无活性。因此，I期试验将帕博西尼的评估限制在rb阳性癌症患者。这些研究确定帕博西尼的限剂量毒性(DLT)为中性粒细胞减少，最大耐受剂量(MTD)为125mg，每天一次，每28天给药21天。帕博西尼对雌激素受体阳性乳腺癌和套细胞淋巴瘤的疗效得到证实，而这些肿瘤中cyclinD参与了它们的发病机制。　　

　　因为头颈鳞状细胞癌的遗传学表明CDK4/cyclinD在这种疾病中起着至关重要的作用，我们进行了一项I期试验，以确定帕博西尼联合标准周剂量西妥昔单抗在RM头颈鳞状细胞癌患者中的DLT和MTD。我们建立在西妥昔单抗平台上，因为帕博西尼（Palbociclib）靶向与EGFR抑制剂耐药相关的通路。我们报道了该试验的结果，以及这种新型靶向药物组合的药代动力学(PK)和生物标志物研究和疗效评估。详情请扫码咨询：