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他拉唑帕尼talazoparib联合替莫唑胺治疗

时间:2021-01-24 11:37 来源:康安途 作者:康安途海外就医

  背景:  

  聚adp核糖聚合酶(PARP)的抑制剂,一种参与碱基切除修复(BER)的酶,已经证明了单一的活性,针对肿瘤缺乏同源修复过程。尤文氏肉瘤细胞也对PARP抑制剂敏感,尽管其机制尚不清楚。我们对立体选择性PARP抑制剂他拉唑帕尼(BMN673)联合替莫唑胺或拓扑替康进行了评估。  

  他拉唑帕尼体外联合替莫唑胺(0.3-1000μmol/L)或拓扑替康(0.03-100nmol/L),体内0.1mg/kg,每日2次,连续5天,联合替莫唑胺(30mg/kg/日x5;联合用药A)或0.25mg/kg,每日2次,连续5天(联合替莫唑胺12mg/kg/日x5;结合B)。 

他拉唑帕尼,talazoparib 

  结果:  

  在体外,他拉唑帕尼增强替莫唑胺的毒性高达85倍,在尤文氏肉瘤和白血病细胞系中显著增强(30-50倍)。拓扑替康的增强作用较小。在体内,他拉唑帕尼增强了替莫唑胺的毒性,联合A和联合B分别代表低剂量他拉唑帕尼和高剂量他拉唑帕尼联合时的最大耐受剂量。这两种组合对10例尤文氏肉瘤异种移植物中的5例具有显著的协同作用。与其他大多数异种移植模型相比,该组合显示出适度的活性。药效学研究表明,仅在对他拉唑帕尼单独或他拉唑帕尼加替莫唑胺敏感的肿瘤模型中,治疗引起的PARP完全丧失。  

  结论:  

  他拉唑帕尼联合替莫唑胺在异种尤文氏肉瘤移植中观察到的高活性使其成为儿科评估的有趣组合。  

  他拉唑帕尼是一种强效、选择性的PARP1/2抑制剂(PARP1IC50=0.57nmol/L),与早期的PARP1/2抑制剂(如奥拉帕利、rucaparib和veliparib)相比,它在较低浓度下表现出抗肿瘤细胞毒性(24)。他拉唑帕尼易于口服生物利用,在体内对brca缺陷异种移植物非常有效(24),并显示出强大的PARP捕获活性。他拉唑帕尼已进入临床评估,并在brca突变的卵巢癌和乳腺癌患者中显示了令人印象深刻的抗肿瘤活性(16)。一项3期临床试验正在评估他拉唑帕尼用于种系BRCA突变和局部晚期和/或转移性乳腺癌(NCT01945775)的患者。  

  小儿临床前试验计划(PPTP)评估了他拉唑帕尼作为一种单一的药物,对其体外细胞系和体内肿瘤细胞系。他拉唑帕尼对PPTP细胞系的中位相对IC50(rIC50)为26nM,与非Ewing细胞系相比,他拉唑帕尼对PPTP细胞系的中位相对IC50有降低趋势(6nM对31nMol/L,p=0.057)。尽管尤文氏细胞系对他拉唑帕尼有体外敏感性,但该药物对尤文氏异种移植物的体内活性最低。在35例实体瘤异种移植物单药他拉唑帕尼试验中,有两种异种移植物显示了客观反应,一种是肾母细胞瘤异种移植物和一种是髓母细胞瘤异种移植物,这两种异种移植物对顺铂也显示了维持完全反应(MCR)。  

  考虑到体外证据表明他拉唑帕尼增强了尤文氏细胞系对PARP抑制的敏感性,他拉唑帕尼对尤文氏异种移植物缺乏体内单一药物活性是令人失望的。在考虑利用这种明显差异敏感性的替代方法时,对他拉唑帕尼联合替莫唑胺进行了评估。该策略的优先级部分基于新的证据,即PARP1抑制剂具有细胞毒性,PARP捕获由PARP1与单链断裂的DNA结合而启动。这种组合的另一个因素支持优先级证据,使甲基化剂如MMS和temozolomide尤其有效地创建单链断裂,可以作为基质PARP捕获,从概念上讲,他拉唑帕尼+temozolomide组合的细胞毒性成分被设想为他拉唑帕尼通过PARP诱捕行动。  

  替莫唑胺的作用是分别产生N7和N3甲基鸟嘌呤和腺嘌呤加合物,导致DNA单链突破BER,使PARP1-他拉唑帕尼复合物与DNA紧密结合。为了评估这一策略,我们进行了他拉唑帕尼联合替莫唑胺的体外试验,以确定联合用药是否对尤因细胞系产生优先敏感性。他拉唑帕尼加替莫唑胺的体内试验方法与传统的标准药物与增强剂联合使用的方法有很大的不同。  

  与维持替莫唑胺在其体内标准剂量(60-66mg/kg/剂量)的组合不同,使用了高剂量的他拉唑帕尼,这需要使用非常低剂量的替莫唑胺(12mg/kg/剂量)。如下所述,他拉唑帕尼(talazoparib)联合低剂量替莫唑胺对部分尤文氏异种移植物和选定的非尤文氏异种移植物是非常有效的。详情请扫码咨询:

他拉唑帕尼,talazoparib


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(责任编辑:康安途海外就医)

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