达克替尼Dacomitinib治疗已经获得了可接受的安全性和初步活性证据

　　这是关于达克替尼在日本晚期实体瘤患者中的安全性、PK谱和抗肿瘤活性的报道。　　

　　在西方和韩国的晚期实体瘤患者的I期和II期研究中，使用达克替尼治疗已经获得了可接受的安全性和初步活性证据。在这些患者群体中，RP2D被确定为45mgQD(连续给予21天周期)。　

　　达克替尼在日本患者的耐受性普遍良好；其安全性与西方和韩国的研究结果一致。在任何剂量下均未观察到dlt，AEs的严重程度一般为1/2级，可控制。无4级AEs报告。最常见的AEs(主要是皮疹、腹泻、甲癣、口炎、皮肤干燥等皮肤和胃肠道毒性)与其他EGFR酪氨酸激酶抑制剂的毒性一致。相比之下，达克替尼与厄洛替尼在晚期非小细胞肺癌的II期研究中最常报道的AEs为腹泻、痤疮样皮炎、口腔炎、黏膜炎症和甲沟炎；同样，在韩国的难治性NSCLC的I/II期研究中，腹泻、痤疮样皮炎、龟甲炎和口腔炎是最常见的AEs。在所有这些研究中，AEs的严重程度主要为1或2级，通过标准的支持治疗可以控制。　　

　　在本研究中，达克替尼全身暴露量随剂量的增加而增加，评估参数均显示单次和多次给药后PK均在研究的剂量范围内呈线性变化。达克替尼的PK暴露参数在本研究评估的日本患者和纳入两个单独研究人群的患者之间似乎具有可比性(A7471003，韩国晚期NSCLC患者，西方晚期实体恶性肿瘤患者)。在韩国的研究中，达克替尼在研究剂量下表现出线性动力学，并且在单次和多次给药后，PK参数与之前在西方人群中观察到的相似。例如，亚洲和西方患者在30mgQD和45mgQD多次给药后AUCtau出现大量重叠。　　

　　虽然这些数据受到小样本的限制，但这些日本患者的抗肿瘤活性被认为是可行的。8例NSCLC患者中有1例获得了PR，6例患者获得了SD(≥6周)作为最佳应答。一个病人与非小细胞肺癌有一个外显子19删除和表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂首次治疗经验丰富的公关(减少57.7%)作为最好的回应后治疗dacomitinibQD15毫克，并延长治疗时间25个月(767天）。　　

　　另一名NSCLC患者，具有21外显子突变(L858R)和T790M继发性突变，持续SD(179天，减少28.7%)。大约50%的获得抗表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼和埃罗替尼等被认为是由于T790M表皮生长因子受体突变的存在，作为治疗pan-HER抑制剂据报道，此前还没有知道患者是有益T790M阻力，受益的程度在这个病人是值得注意的。　　

　　早期临床研究中的抗肿瘤活性通常通过客观缓解率或无进展生存期来评估。然而，在典型的小型、非比较性的I期或II期研究中，这些估算通常是不精确的，并不能有效地告知“进行、不进行”的决定和随后的III期临床试验设计。此外，肿瘤大小的变化可以被视为药物效应的生物标志物，进一步预测临床终点(即生存期)。显然，需要更多的定量方法来提高肿瘤药物开发的成功率，这与美国食品和药物管理局最近的举措一致。　　

　　本研究的探索性动态肿瘤生长模型分析，为分子标记物在靶向药物治疗患者选择中的重要性提供了支持。在本研究中，该模型证实了EGFR突变型与EGFR野生型肿瘤相比，对达克替尼的应答更好，尽管没有其他标记物与应答相关。本研究样本量小，排除了其他标志物的识别，但进一步的肿瘤生长分析，使用几个达克替尼试验的汇总数据，使我们能够更好地探索达克替尼暴露和其他协变量如KRAS突变状态、种族等对治疗反应的影响。此外，通过建模肿瘤生长模式，我们可以更好地理解不可逆和可逆酪氨酸激酶抑制剂之间的差异。　　

　　总之，这是首个达克替尼应用于日本晚期实体瘤患者的报道，表明该治疗具有良好的耐受性，并且在日本患者中具有潜在的治疗效益。安全性和PK数据与西方和韩国晚期恶性肿瘤患者以往的临床经验一致。抗肿瘤活性也被认为是有效的，特别是在非小细胞肺癌中，此前在其他难治性非小细胞肺癌的I期和II期临床试验中，以及在一项随机的II期研究中与厄洛替尼在二线/三线治疗中的疗效已经被证明。　　

　　在这些数据的基础上，目前正在对dacomitinibIII期临床试验在两个设置先进的非小细胞肺癌:经过失败的一个或两个之前的化疗方案和之前的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗，经过失败的前一个(不超过2)化疗与埃罗替尼。这两项研究都包括收集组织以分析可能预测获益的关键分子标记物，包括EGFR和KRAS，并包括东亚患者与其他患者的数据分析作为分层因素。详情请扫码咨询：