依鲁替尼ibrutinib/HD-MTX联合方案显示出良好的抗肿瘤活性

　　依鲁替尼ibrutinib与HD-MTX的序贯使用作为PCNSL的一线治疗具有良好的耐受性。九名患者继续维持依鲁替尼，而另外两名患者因疾病进展而停止治疗。所有11名患者都被纳入评估PFS和OS。我们没有观察到剂量减少和治疗相关死亡。尽管都患有贫血症，但没有患者需要输注血细胞。两名患者患有3级肺炎，导致HD-MTX延迟。一名患者出现了4级血小板减少症，但没有出血。　

　　在过去的几十年中，PCNSL的治疗选择不断发展，但是，目前还没有关于标准治疗的统一共识。HD-MTX是目前PCNSL患者化疗方案的支柱。包括利妥昔单抗在内的综合化疗方案的ORR为35%–74%。更具体地说，根据Kasenda等人的研究，大约68%(CR+PR)的60岁以上PCNSL患者对基于HD-MTX的一线化疗有反应，不同治疗方案的中位PFS不同（范围：4-24个月）。与没有HD-MTX或全脑放疗(WBRT)单药治疗的疗法相比，基于HD-MTX的治疗也与改善的OS独立相关。在这项研究中，依鲁替尼/HD-MTX联合方案显示出良好的抗肿瘤活性，ORR为81.8%，高于单独使用基于HD-MTX的化疗。我们还在携带CARD11突变的患者中观察到CR，这些患者预计对单药依鲁替尼反应不佳。患者P3已停用依鲁替尼1年以上，仍处于完全缓解状态，表明长期缓解的可能性较大。然而，由于我们研究的非随机设计，有限的N规模，以及相对较短的后续行动。未来可能需要更大规模的前瞻性队列研究和更长时间的随访来验证这些结果。　　

　　在完成HD-MTX后不久，9名有反应的患者中有3名复发，表明单独维持依鲁替尼的局限性。自体干移植已被证明是PCNSL的有效巩固策略。27因此，适合干移植的患者应进行自体干移植。来那度胺是一种免疫调节剂，可下调BCR和MYD88信号下游的IRF4。在临床前研究中，来那度胺增加了依鲁替尼在弥漫性大B细胞淋巴瘤模型中的抗肿瘤活性。此外，在一项前瞻性临床试验中，来那度胺、依鲁替尼和利妥昔单抗的组合在r/r弥漫性大B细胞淋巴瘤中具有良好的抗肿瘤活性，尤其是在非GCB亚型患者中。来那度胺在PCNSL中也具有抗肿瘤活性。大多数PCNSL患者的病理亚型是非GCB亚型，表明联合来那度胺和依鲁替尼作为PCNSL维持治疗的前景广阔。对于不适合自体干移植的患者，使用来那度胺加依鲁替尼作为维持治疗可能是有希望的。据报道，纳武单抗对PD-1的阻断在一小群患有PD的r/rPCNSL和原发性睾丸淋巴瘤患者中显示出活性-1个拷贝数增加，支持进一步研究这些疾病中的PD-1阻断。　　

　　另一个有争议的问题是，利妥昔单抗对PCNSL患者预后的积极影响仍不确定，因为其穿过血脑屏障的能力较差。在另一项具有相对较大样本量（N=200）的前瞻性研究中，患者未能从利妥昔单抗与甲氨蝶呤、卡莫司汀、替尼泊苷和泼尼松的组合中获益。然而，之前的一项回顾性研究表明，在HD-MTX和替莫唑胺中加入利妥昔单抗可带来显着的临床益处。此外，Grommes等人发现，在HD-MTX和依鲁替尼中加入利妥昔单抗可提高复发/难治性CNS淋巴瘤的CR率（56%对33%）。因此，利妥昔单抗、依鲁替尼和HD-MTX的组合可能在PCNSL中具有有希望的抗肿瘤活性。不否认经济负担是治疗决策过程中要考虑的主要因素之一，患者在本研究中没有接受利妥昔单抗。我们机构目前正在对新诊断的PCNSL患者中的依鲁替尼加HD-MTX和利妥昔单抗进行研究。　　

　　我们的研究结果还表明，在PCNSL中使用新一代测序进行CSF液体活检分析是可行的。我们的患者在基线时都没有CSF细胞学阳性。然而，对于七名具有可用于遗传分析的CSF的患者，在CSF中检测到不止一种突变。因此，CSFctDNA检测往往比传统的CSF细胞学分析更敏感。在本研究中，我们发现CSF突变谱与肿瘤突变谱高度一致，因此，CSF中ctDNA的顺序检测可能有助于我们修改治疗方案并评估反应。详情请扫码咨询：