目的：扩增的间充质上皮转化因子MET是一种受体酪氨酸激酶(RTK)，已被认为是非小细胞肺癌(NSCLC)的药物靶点。尽管针对MET驱动的NSCLC正在积极开发多种MET酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，但对MET-TKI获得性耐药的机制尚未得到很好的阐明。为了了解耐药机制并制定治疗策略，我们使用MET扩增的NSCLC细胞系EBC-1开发了一个体外模型。
材料和方法：我们建立了卡马替尼（capmatinib）抗性NSCLC细胞系，并使用3'mRNA测序和人类磷酸化RTK阵列确定了替代信号通路。通过定量聚合酶链反应和细胞增殖试验评估拷贝数变化；在亲本细胞系EBC-1和抗性细胞系之间比较RTK和下游效应子的激活。
结果：我们发现EBC-CR1显示出依赖于表皮生长因子受体(EGFR)的生长和对阿法替尼（一种不可逆的EGFRTKI）的敏感性。过表达EGFR-MET异源二聚体的EBC-CR2细胞对卡马替尼（capmatinib）与阿法替尼的组合有显着反应。此外，源自EBC-CR1细胞的EBC-CR3细胞通过放大的磷酸肌醇3激酶催化亚基α(PIK3CA)激活EGFR，对阿法替尼与磷酸肌醇3-激酶α(PI3Kα)抑制剂BYL719的组合敏感。
结论：我们的体外研究表明，EGFR信号传导的激活和/或下游效应器（如PIK3CA）的遗传改变是卡马替尼（capmatinib）耐药NSCLC细胞系使用的替代耐药机制。此外，MET、EGFR和PI3Kα抑制剂联合治疗可能是卡马替尼（capmatinib）耐药NSCLC患者的有效治疗策略。详情请扫码咨询：
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