venetoclax维奈托克被证明对复发性CLL患者具有显着的抗肿瘤活性

　　抑制B细胞受体信号传导的靶向治疗提高了复发性CLL患者的存活率。venetoclax的第一次试验显示了BCL2拮抗作用作为复发性CLL患者的额外治疗途径的潜力。在一系列剂量下，venetoclax可显着减少所有组织隔室中的肿瘤负荷，副作用通常仅限于轻度恶心和腹泻。我们观察到的最重要的毒性作用，即肿瘤溶解综合征，是venetoclax诱导CLL细胞凋亡的效力的结果。20当对具有高肿瘤负荷的患者以每天50毫克或更多的剂量开始治疗时，在三名患者中观察到临床肿瘤溶解综合征，其中两人有严重的后遗症。在另外7名患者中发现了肿瘤溶解综合征的实验室证据。采用逐步增加阶段，从每天20毫克剂量开始，每周增加到每天50毫克、100毫克和200毫克，达到每天400毫克的目标剂量，同时严格遵守预防和治疗在剂量增加的第一天进行监测，降低了没有临床肿瘤溶解综合征的肿瘤溶解综合征实验室证据的发生率。　　

　　我们观察到的另一个显着毒性作用是中性粒细胞减少症，试验期间41%的患者出现了3级或4级中性粒细胞减少症。先前在navitoclax试验中观察到中性粒细胞减少症，并且可能是BCL2抑制BH3模拟药物的类效应。这种情况对中性粒细胞生长因子的间歇性治疗有反应，并使大多数患有4级中性粒细胞减少症的患者能够不间断地使用venetoclax。与化学免疫治疗后感染的历史经验相反，中性粒细胞减少症的感染性并发症并不常见。需要确定中性粒细胞减少症在未广泛接触烷化剂或氟达拉滨的患者中是否较少见。　　

　　本研究中未确定最大耐受剂量。根据短期暴露，每天高达800毫克的剂量与严重毒性无关。然而，大多数长期经验是每天600毫克或更少的剂量。在剂量递增队列中，最初接受每天400至1200毫克剂量的患者的总体反应率似乎相似。根据总体反应和安全性数据的平衡，选择每天400毫克作为持续评估的剂量；该剂量的选择随后得到了至少15个月随访后扩展队列数据的安全性和有效性分析的支持。　　

　　我们观察到的79%的总体反应率为进一步开发venetoclax作为治疗方案提供了支持，用于治疗严重预先治疗的复发性或难治性CLL或SLL患者。很难将这项涉及被选为适合1期试验的患者的非盲法、剂量递增研究的结果推广到所有复发性疾病患者。然而，我们观察到，venetoclax在86岁以下的患者中诱导了深度反应，包括没有微小残留病灶的完全反应，包括那些具有与化学免疫治疗结果不佳相关的疾病特征的患者。特别是，我们发现氟达拉滨耐药患者的总体缓解率为79%，17pCLL缺失患者的总体缓解率为71%，28,30在这两个亚组中观察到16%的完全缓解率。在一系列剂量下，17pCLL缺失患者的中位无进展生存期为16个月。　　

　　转化为侵袭性淋巴瘤占41个进展中的18个，似乎代表了肿瘤通过抑制BCL2逃避抑制的机制，特别是对于17pCLL缺失的患者。在一项长期随访研究中，在接受依鲁替尼单药治疗的25名疾病进展患者中有8名也观察到Richter转化。　　

　　总之，维奈托克venetoclax被证明对复发性CLL患者具有显着的抗肿瘤活性，包括那些预后较差的患者。与部分反应者相比，完全反应者的反应似乎更持久。逐渐增加剂量似乎可以最大限度地降低肿瘤溶解综合征的风险，这是与venetoclax相关的主要毒性。详情请扫码咨询：