奥希替尼(AZD9291)在EGFR突变型胶质母细胞瘤中的临床活性

　　胶质母细胞瘤（GBM）是成人中最常见的原发性恶性脑肿瘤，预后不佳。的EGFR基因是在GBM中最常用错乱的基因，由此一个重要的治疗靶标之一。我们报告了一名患有严重预处理的EGFR突变 GBM的年轻女性的案例，为此我们启动了奥希替尼（AZD9291），这是一种口服的第三代酪氨酸激酶抑制剂，可不可逆地抑制 EGFR 并具有显着的脑渗透性。然后，我们回顾了靶向 EGFR 的一些主要挑战，包括大多数酪氨酸激酶抑制剂缺乏中枢神经系统渗透、GBM 的分子异质性以及需要增强GBM 中相关EGFR突变的特异性。

　　奥希替尼（AZD9291）是一种口服 TKI，通过靶向 ATP 结合位点中的半胱氨酸 797 残基与 EGFR 激酶结构域不可逆地结合。目前已被美国 FDA 批准用于一线治疗EGFR外显子 19 缺失或外显子 21L858R突变的转移性 NSCLC，以及既往 EGFR TKI 治疗进展后的转移性EGFR T790M突变阳性 NSCLC。据我们所知，这是奥希替尼在人类 GBM 中的临床活性的第一份报告。在我们患者的原始肿瘤上进行的靶向 NGS 揭示了两个EGFR点突变（C628F和A289V)，鉴于其对NSCLC中EGFR突变的活性和显着的血脑屏障渗透，促使在多灶性疾病复发时对奥希替尼进行试验。虽然没有临床前或临床数据表明这些突变对 TKI 治疗敏感，但我们的患者在她的一个肿瘤中对奥希替尼几乎完全反应分析。假性进展被认为是对疾病进展后这种反应的另一种解释，但由于进展超出了先前的辐射场而被驳回。一个单独的肿瘤在奥希替尼治疗中继续进展。该肿瘤被切除并发现EGFR阴性点突变，但 EGFRvIII 阳性。

　　尽管在 GBM中激活EGFR突变相对丰富，但在 GBM 中针对这些突变进行治疗的尝试一直令人失望。一个问题是先前 EGFR 抑制剂的脑渗透不足。另一方面，奥希替尼已在 NSCLC 中显示出显着的中枢神经系统活性。这包括 EGFR 突变的脑转移，以及难治性 EGFR 突变的软脑膜疾病。阻碍 EGFR TKI 在 GBM 中发挥功效的另一个问题是，对于 GBM 中通常检测到的EGFR突变，可用的 EGFR TKI 缺乏特异性。这些突变涉及 EGFR 的胞外域，而NSCLC 中的EGFR突变位于酪氨酸激酶域。然而，最近的一项研究表明，奥希替尼在携带 EGFRvIII 的 GBM 中具有显着的临床前活性，这是该疾病中最常见的EGFR细胞外结构域突变。在 EGFRvIII 阳性 GBM 干细胞模型中，奥希替尼（AZD9291）导致 EGFRvIII 及其下游信号传导的有效阻断。此外，与用载体对照或 EGFR TKI 拉帕替尼治疗的小鼠相比，用奥希替尼 (25 mg/kg) 治疗的颅内植入 EGFRvIII 阳性 GBM 干细胞的小鼠的总生存期增加了近 50%。目前尚不清楚我们患者肿瘤中的哪些EGFR突变，无论是在她的原发肿瘤中检测到的C628F或A289V突变，还是我们未检测到的不同突变，使她的一个复发性肿瘤对奥希替尼敏感。有趣的是，我们患者中被证明含有 EGFRvIII（右顶叶）的肿瘤部位也是奥希替尼积极进展的部位。尚不清楚这种进展是否是由于奥希替尼在人 GBM 中缺乏对 EGFRvIII 的抑制（与临床前数据相矛盾）；该特定肿瘤部位的药物分布不佳，与其大小、血管系统功能障碍和间质液压力升高有关；和/或上调EGFR以外的信号通路这主要推动了这个特定肿瘤部位的增殖和存活。鉴于这种不确定性，对奥希替尼（AZD9291）有反应的患者的肿瘤也有可能实际上含有 EGFRvIII，但具有患者进展中的肿瘤中不存在的额外特征，允许治疗程度的 EGFR 抑制。

　　EGFR TKI 在 GBM 中取得成功的另一个主要障碍是肿瘤内分子异质性。正如我们的案例所例举的和文献中充分描述的那样，EGFRvIII 和其他EGFR突变在 GBM中在空间上和时间上都是异质的。因此，对这些改变的检测高度依赖于被取样的肿瘤部分、在治疗期间何时对肿瘤取样以及使用哪种检测方法。我们的患者在不同的时间点切除了三个独立的肿瘤，NGS 显示一个肿瘤中存在EGFR C628F，EGFR C628F和第二个肿瘤中的A289V突变和第三个肿瘤中的 EGFRvIII 突变。此外，当通过多种不同的方法检测肿瘤的EGFRvIII时，仅在第三个肿瘤中检测到EGFRvIII；鉴于上述临床前数据表明 EGFRvIII 可能赋予奥希替尼敏感性，尽管最初的结果为阴性，但仍继续进行这些研究。我们的案例表明，即使确定了使人类 GBM 对奥希替尼敏感的特定突变，也可能需要测试多个肿瘤样本和/或多个检测分析以揭示感兴趣的突变。此外，需要联合疗法来解决所有疾病部位。

　　总之，本报告证明了奥希替尼（AZD9291）在人类 GBM 中的临床活性。我们的患者在她的一个病变中对奥希替尼有反应，但同时有一个单独的肿瘤进展，这突显了 GBM 中肿瘤异质性带来的治疗挑战。未来的研究需要了解哪些EGFR突变使神经胶质瘤细胞对奥希替尼敏感，最终导致对 GBM 患者这种有前途的药物进行分子富集试验。微信扫描下方二维码了解更多：