乐卫玛/乐伐替尼联合替莫唑胺治疗晚期黑色素瘤

　　在这项 1b 期研究中，4 期或不可切除的 3 期黑色素瘤患者在 28 天的周期内接受递增剂量的乐卫玛/乐伐替尼（每天一次）和替莫唑胺（TMZ）（第 1-5 天）治疗，以确定最大耐受剂量。 MTD) 的组合。剂量水平 (DL)1：乐伐替尼 20 mg，TMZ 100 mg/m2；DL2：乐伐替尼 24 mg，TMZ 100 mg/m2；DL3：乐伐替尼 24 mg，TMZ 150 mg/m2。记录不良事件 (AE) 并根据 RECIST 1.0 评估肿瘤反应。

　　结果：

　　32 名接受治疗的患者中有 1 名发生了剂量限制性毒性 (DL1)；未达到 MTD。给予的最高剂量是乐伐替尼 24 mg + TMZ 150 mg/m2。最常见的治疗相关 AE 包括疲劳 (56.3%)、高血压 (53.1%) 和蛋白尿 (46.9%)。总体客观缓解率为18.8%（6例），全部为部分缓解；（DL1，n= 1；DL3，n= 5）。在 28.1% 的患者中观察到疾病稳定 (SD) ≥ 16 周（DL1 和 DL2，n= 1；DL3，n= 7）；12.5% 的患者 SD ≥ 23 周。乐伐替尼的单次和重复给药药代动力学在整个周期和伴随 TMZ 给药时具有可比性。

　　结论

　　乐卫玛/乐伐替尼 24 毫克/天 + TMZ 150 毫克/米2/天（第 1-5 天）显示出适度的临床活性、可接受的安全性，并且在该患者组中给药时乐伐替尼或 TMZ 相关毒性没有恶化。

　　在该研究的 1b 期联合治疗部分未达到 MTD，因为在联合治疗的最大给药剂量（DL3 每天一次）下，没有患者出现 DLT；然而，调查人员认为进一步升级其中任何一种药物是不合适的。该人群中报告的单一 DLT 是 DL1 中的 3 级蛋白尿。该组合进一步临床评估的最高剂量定义为乐伐替尼 24 mg/天，第 1-28 天，加上 TMZ 150 mg/m2，第 1-5 天。

　　乐卫玛/乐伐替尼和 TMZ 的联合治疗在晚期黑色素瘤患者中通常具有可接受的毒性特征，并且以最高水平的 DL3 给药，而乐伐替尼或 TMZ 相关的毒性没有明显恶化。研究人员认为与研究药物相关的最常见的治疗出现的不良事件 (TEAE) 包括疲劳、高血压、蛋白尿、甲状腺功能减退症和厌食症。在这项联合研究中，包括甲状腺功能减退症和血小板减少症在内的几种 TEAE 的发生率（各为 46.9%）高于单独使用乐伐替尼的研究（分别为 15.6% 和 13.0%）。这种差异可能是由于联合治疗（乐伐替尼加 TMZ）或单独使用 TMZ 所致。

　　TMZ 具有类似于当前护理标准达卡巴嗪的安全性和有效性特征。在转移性黑色素瘤治疗中加入 TMZ 的一个好处可能是它能够穿过血脑屏障。在转移性黑色素瘤患者中，单药 TMZ 的反应率为 0% 至 29%。据报道，与干扰素 α 联合使用的反应率为 13% 至 23% [12]。TMZ 联合索拉非尼的一项不受控制的 2 期研究也证明了对 TMZ 初治黑色素瘤患者的活性，包括脑转移患者。

　　在目前 TMZ 和乐伐替尼联合治疗的研究中，我们观察到 18.8% 的 PR 总体反应最佳，28.1% 的总体人群中 SD ≥ 16 周。此外，DL3 中的 4 名患者经历了持久 SD ≥ 23 周。4 名患者的最佳总体反应无法评估或审查。然而，在本研究中观察到的 TMZ 和乐伐替尼的反应率低于在接受易普利姆玛和纳武单抗联合治疗的黑色素瘤患者中观察到的 61% 客观反应率（72 名患者中的 44 名），并且低于 31.7在3期试验nivolumab的观察在转移性黑色素瘤患者，其疾病与易普利姆玛先前治疗，或用易普利姆玛和处理后取得了进展％的客观应答率（38或120位患者）BRAF如果他们的肿瘤含有BRAFV600E 突变，则使用抑制剂。

　　总体而言，在我们对药代动力学参数的分析中，我们发现乐伐替尼的单次给药和重复给药的药代动力学在整个周期和伴随 TMZ 给药的情况下具有可比性。乐卫玛/乐伐替尼的 t1/2、tmax和 CL/F估计值与乐伐替尼或 TMZ 的剂量无关。乐伐替尼 24 mg 与 TMZ 组合的药代动力学与乐伐替尼作为单一疗法给予时的药代动力学相当，并且没有证据表明乐伐替尼单独或与 TMZ 组合重复给药后出现蓄积。

　　血管生成素是内皮细胞受体可溶性 Tie-2 (sTie-2) 的配体，在肿瘤血管生成开关中具有关键作用。在恶性黑色素瘤中，可溶性血管生成素 2 (sAng-2) 水平升高，可能作为自分泌 Ang-2/Tie2 生长循环的一部分起作用。sAng-2 的循环水平与肿瘤负荷、疾病分期和总生存期相关。在当前研究中观察到的最大肿瘤收缩 (MTS) 与 Ang-2 水平变化之间的关系表明，这种血管生成途径可能与乐伐替尼的活性有关。

　　本研究中进行的肿瘤基因突变分析表明，BRAFWT状态似乎与对这种联合治疗的更好反应相关。反应和NRAS突变状态之间没有明确的相关性。由于这些生物标志物分析的样本量相当小且具有探索性，因此应在正在进行的更大范围的乐伐替尼研究中进一步探索这些发现。

　　总之，乐卫玛/乐伐替尼与 TMZ 的组合具有可接受的毒性特征，并且可以在不增加任一药物毒性的情况下给药。这种联合疗法在不可切除的 3 期或 4 期黑色素瘤患者群体中表现出适度的临床活性。这些结果将在正在进行的乐伐替尼治疗晚期黑色素瘤的 2 期研究中得到进一步证实。其他研究也在进行中，以进一步探索乐伐替尼在治疗晚期或转移性黑色素瘤中的潜在作用。微信扫描下方二维码了解更多：