乐伐替尼/仑伐替尼治疗晚期肝细胞癌的临床特征

　　目前，对于不能耐受索拉非尼或瑞戈非尼失败的不可切除的肝细胞癌 (u-HCC) 患者没有治疗选择。乐伐替尼/仑伐替尼是一种新开发的一线酪氨酸 激酶抑制剂 (TKI)，在现实世界中获得的详细临床研究结果尚无报告。我们旨在阐明仑伐替尼的治疗效果。

　　材料/方法

　　2018 年 3 月至 8 月，105 名 u-HCC 患者接受了乐伐替尼/仑伐替尼治疗。在排除那些开始减少乐伐替尼/仑伐替尼剂量和/或观察期较短（<2 周）的患者后，77 名患者（72.0 ± 8.9 岁，59 名男性，8 mg/12 mg = 49/28，肝癌研究组）日本第 6 届 [LCSGJ]-TNM II/III/IVa/IVb 期 = 8/28/4/37，美国癌症联合委员会/国际癌症控制联盟第 8 届 [AJCC/UICC]-TNM IB:II 期： IIIA:IIIB:IVA:IVB = 2:27:6:5:9:28) 分为两组（TKI naïve [n = 33] 和 TKI 经验 [n = 44]，其中 11 人有瑞戈非尼史）。使用 mRECIST 评估治疗反应。回顾性评估临床数据。

　　结果

　　年龄（74.6 ± 11.2 vs 70.0 ± 5.9 岁，P= 0.040）、LCSGJ-TNM（II:III:IVa:IVb = 8:12:1:12 vs 0:16:3:25，P= 0.006）和 AJCC/UICC-TNM（IB:II:IIIA:IIIB:IVA:IVB = 2:17:1:1:4:8 vs 0:10:5:4:5:20，P= 0.028 )，而肝脏储备功能、不良事件 (AE) 概况和无进展生存期（89.7%/80.4% 与 90.5%/80.1%，P= 0.499）和总生存期（96.7%/96.7% 与 100%/92.3 %,P= 0.769) 4 周和 12 周后，TKI 初治组和 TKI 经历组之间没有显着差异。第 4 周（n = 52）的总体反应率和疾病控制率分别为 38.5% 和 80.8%，第 12 周（n = 37）分别为 32.4% 和 70.3%。在 PR 和 SD 患者中观察到从基线到引入乐伐替尼/仑伐替尼后 4 周的 log10 AFP 显着下降（2.047 ± 1.148 vs 1.796 ± 1.179，P< 0.001）。

　　结论

　　无论过去的 TKI 治疗如何，引入乐伐替尼/仑伐替尼后的治疗反应和 AE 都相似。乐伐替尼/仑伐替尼可能是目前 TKI 治疗 u-HCC 的未满足需求的重要治疗方法。

　　TKI 治疗 u-HCC 的发展改善了受影响患者的预后。引入索拉非尼（SOR）后，进行了舒尼替尼、brivanib、linifanib、和厄洛替尼加SOR的全球试验，但这些药物均未显示出优势，且每项试验均以失败告终。因此，没有额外的第一或第二线TKI治疗开发直到REG的介绍u型HCC3，4和乐伐替尼/仑伐替尼。最近，REG 被开发为符合 RESORCE 试验标准的患者 SOR 的二线选择，之后，乐伐替尼/仑伐替尼可用作一线口服 TKI，靶向 VEGF 受体 1-4、PDGF 受体 α、RET 和 KIT。

　　在本研究中，乐伐替尼/仑伐替尼的早期治疗反应良好，患者在 4 周内获得疾病控制，因为后续成像显示 log10 AFP 较基线显着下降。Kuzuya 等人报道，在引入 SOR 后 4 周 AFP 比从基线下降是良好治疗反应的预测指标（PR，SD）。因此，在前 4 周内 log10 AFP 从基线下降也可能对接受乐伐替尼/仑伐替尼治疗的患者的治疗反应具有预测价值。此外，之前的一项研究指出，在接受 SOR 治疗的晚期 HCC 患者中，SOR 治疗开始后 2 周内发烧可能有助于预测治疗反应良好。我们的三名患者在 乐伐替尼/仑伐替尼开始后 2 周内出现发烧（1、2、3 级：每 1 名患者），其中治疗反应为 2 例 PD 和 1 例 SD。检查临床重要性很重要接受乐伐替尼/仑伐替尼治疗的患者发热作为未来对更多患者的研究中有利治疗反应的有用预测指标。

　　并非所有在临床实践中接受 SOR 治疗的患者都符合 RESORCE 试验标准；因此，据报道，接受 REG 治疗的 u-HCC 患者的频率仅为经放射学发现证实患有 SOR 治疗的 PD 患者的 30.6% 至 37.0%。对于不符合 RESORCE 试验资格标准（SOR 耐受性）的 u-HCC 患者，除了 REG 之外，SOR 后缺乏二线治疗选择是一个重要的临床问题。我们之前的研究检查了乐伐替尼/仑伐替尼在日本真实世界临床情况下在 TKI 初治和 TKI 经历过的患者中用于 u-HCC 的情况，因为准确确定临床特征差异，包括 TKI 初治患者和 TKI 经历患者之间的详细治疗反应和 AE 发生率已成为一个紧迫的临床问题。在目前的结果中，TKI 初治组和 TKI 经历组之间的 PFSR 和 OSR 没有显着差异，并且在两者中观察到相似的 AE 特征。我们认为乐伐替尼/仑伐替尼可能有潜力满足临床 TKI 治疗 u-HCC 的未满足需求。另一方面，该回顾性研究中的队列包括归类为 Child-Pugh B 和/或具有主要静脉肿瘤血栓形成的 u-HCC 患者。然而，应谨慎确定此类患者的乐伐替尼/仑伐替尼治疗指征。

　　在本队列中，在开始乐伐替尼/仑伐替尼治疗后 4 周和 12 周，Child-Pugh 分级和 ALBI 评分变得更糟。除了 HFSR，全身疲劳和食欲减退是本分析中第二和第三常见的 AE，据认为乐伐替尼/仑伐替尼和这些 AE 对肝功能和营养状况有直接影响。为了保持对乐伐替尼/仑伐替尼 治疗的依从性，重要的是不仅要尽可能仔细地监测和治疗 AE，而且要记住引入乐伐替尼/仑伐替尼和 SOR，尽可能改善肝功能，如果需要进行 LEN 治疗。

　　总之，无论之前的 TKI 治疗如何，在引入乐伐替尼/仑伐替尼治疗后的治疗反应和 AE 发生率都是相似的。我们认为乐伐替尼/仑伐替尼可能补充 u-HCC 患者未满足的 TKI 治疗需求。微信扫描下方二维码了解更多：