硬皮病相关肺动脉高压 (SSc-PAH) 是一种罕见的疾病，其特征是对治疗的反应非常差，存活率很低。我们评估了预先联合 PAH 治疗对 SSc-PAH 患者的影响。
方法：在这项前瞻性、多中心、开放标签试验中，24 名未经治疗的 SSc-PAH 患者每天接受安立生坦 10 毫克和他达拉非（tadalafil） 40 毫克，持续 36 周。基线和 36 周时的功能、血液动力学和成像（心脏磁共振成像和超声心动图）评估包括右心室 (RV) 质量和肺血管阻力的变化作为共同主要终点和每搏输出量/肺脉压比、三尖瓣环平面收缩期偏移、6 分钟步行距离和 N 端脑钠肽前体作为次要终点。
结果：在 36 周时，我们发现治疗显着减少了中位数（四分位距 [IQR]）RV 质量（28.0 g [IQR, 20.6–32.9] vs. 32.5 g [IQR, 23.2–41.4]；P < 0.05) 和中位肺血管阻力（3.1 Wood 单位 [IQR，2.0-5.7] 与 6.9 Wood 单位 [IQR，4.0-12.9]；P < 0.0001）和中位每搏输出量/肺脉压比的改善（2.6 ml /mm Hg [IQR, 1.8–3.5] vs. 1.4 ml/mm Hg [IQR 8.9–2.4];P < 0.0001) 和平均 (± SD) 三尖瓣环平面收缩偏移（2.2 ± 0.12 cm vs. 1.65 ± 0.11 cm ;P < 0.0001)，6 分钟步行距离（395 ± 99 m vs. 343 ± 131 m；P = 0.001) 和血清 N 端脑钠肽前体（647 ± 1,127 pg/ml 与 1,578 ± 2,647 pg/ml；P < 0.05）。
结论：安立生坦和他达拉非（tadalafil）的前期联合治疗显着改善了初治 SSc-PAH 患者的血流动力学、右室结构和功能以及功能状态，并且可能代表了对这一患者群体的非常有效的治疗。此外，我们确定了可能在未来临床试验中具有潜在价值的新型血流动力学和成像生物标志物。
在这项开放标签、多中心试验中，一项为期 36 周的联合内皮素受体拮抗剂（安立生坦）和磷酸二酯酶抑制剂（他达拉非）对 SSc-PAH 患者的前期治疗具有良好的耐受性，并显着改善了功能状态，血流动力学，以及 RV 重塑和性能。
SSc-PAH 占 SSc 患者的 10-12% ，是西方世界登记处中 PAH 最常见的原因之一，并且是 SSc 的主要死亡原因。尽管最近 IPAH 靶向治疗取得了进展，但在大型系列中，SSc-PAH 患者对现代 PAH 治疗的反应明显低于 IPAH 患者。尽管缺乏专门针对 SSc-PAH 患者的试验，但对所有主要 PAH 试验的亚组分析显示，IPAH 患者与 SSc-PAH 患者的治疗反应结果存在差异。例如，虽然波生坦（首个获批的 PAH 口服疗法）改善了 PAH 的 WHO FC、6MWD、临床恶化时间和血流动力学，但与安慰剂相比，波生坦治疗患者的 6MWD 改善趋势不显着。 SSc-PAH 患者的亚组分析。在西地那非用于肺动脉高血压试验中，使用 5 型磷酸二酯酶抑制剂西地那非治疗显示出改善各种形式 PAH 的 6MWD 和血流动力学。在对结缔组织病相关 PAH (CTD-PAH) 受试者（其中包括 55% 的 SSc 患者）进行的事后分析中，西地那非 20 mg 治疗 12 周后，6MWD、WHO FC 和血流动力学均有所改善每日三次；然而，每天服用 3 次 40 或 80 毫克西地那非的受试者没有发现进一步的改善。静脉注射依前列醇，可以说是治疗 IPAH 最有效的方法，但只能适度改善 SSc-PAH 的运动和血流动力学，并且与较差的长期生存率有关。在考虑联合治疗时，依前列醇和西地那非研究人员的肺动脉高血压联合研究表明，在静脉内依前列醇中加入 80 mg 每天 3 次的西地那非可改善 PAH 患者的运动能力、临床恶化时间、生活质量和血流动力学，但主要见于 IPAH 患者。在最近的 III 期临床试验中，riociguat 是一种可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂，是一氧化氮信号通路中的关键酶，6MWD 改善（2.5 毫克最大剂量组平均提高 30 m，而PAH 患者的平均 6 m）在几个亚组中是一致的，包括 CTD-PAH 患者（约 25% 的研究人群，尽管没有报告 SSc 患者的比例）。
这项研究有几个局限性。应谨慎考虑安立生坦和他达拉非（tadalafil）联合治疗对 SSc-PAH 患者的治疗效果，因为这是一项没有安慰剂对照组的开放标签研究。它还涉及相对较少的患者，因此容易混淆自然史和治疗效果。然而，功能、血流动力学、血清和成像生物标志物之间存在一致性，这表明治疗效果在之前对 PAH 单药治疗反应相对有限的人群中是真实的。重要的是，其揭示的前期联合治疗优于单一疗法的时间的主要终点到临床失败，包括患者的亚组具有CTD-PAH的基础上。本试验是 AMBITION 研究的补充，其中研究人员既不包括 RV 成像也不评估血流动力学的变化。然而，我们的数据可能无法外推到 SSc-PAH 患者以外的人群。
血液动力学测量是在四个不同的机构进行的，可能没有标准化是另一个限制。然而，这种限制在大多数多中心试验中很常见。此外，虽然超声心动图和 CMR 成像的解释和分析是集中的，但图像的采集是由不同的操作员使用不同的设备进行的。
丢失的数据很少。所有 24 名患者在基线和 36 周时都接受了 RHC。一名患者由于幽闭恐惧症没有基线 CMR 成像评估；因此，对 24 名患者中的 23 名进行了 CMR 成像配对数据分析。否则，主要终点的分析几乎完成。几乎所有患者都获得了次要终点数据。然而，由于 M 模式图像捕获的技术困难，TAPSE 测量仅限于基线和 36 周时的 19 对配对测量。
总之，这项研究表明，安立生坦和他达拉非（tadalafil）的前期联合治疗对 SSc-PAH 患者具有良好的耐受性和有效性，并且根据功能状态、血流动力学以及 36 周时 RV 结构和功能的变化进行评估，PAH 显着改善。重要的是，使用前瞻性研究设计，我们确定了血流动力学（例如，SV/PP 比）和成像（例如，RVEF、RV 质量、TAPSE）生物标志物，这些生物标志物可能用于未来更大规模的临床试验，以评估对 RV 功能的治疗效果和 RV-肺血管耦合。微信扫描下方二维码了解更多：
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