罗米地辛加厄洛替尼Erlotinib的益处

　　扩大EGFR抑制剂对肺癌的疗效，主要限于10-15%具有敏感EGFR突变的病例，一直是肺癌研究的主要焦点。将EGFR抑制药物与表观遗传疗法（如HDAC抑制剂）相结合是有充分理由的。HDAC抑制会影响多种非组蛋白的乙酰化状态和功能。迄今为止描述的例子包括核转录因子（包括p53、E2F、c-Myc、核因子-κB、缺氧诱导因子1α）、雌激素和雄激素受体、DNA修复酶、伴侣Hsp90、细胞内信号传导介质STAT3、血管生成和细胞内应激反应途径。此外，HDAC抑制剂对EGFR-TKI耐药细胞系具有活性，导致EGFR耗尽，并显示出与厄洛替尼的协同活性。　　

　　这项1期试验将标准剂量的厄洛替尼与剂量递增的罗米地辛联合用于晚期NSCLC患者。尽管患者耐受罗米地辛8mg/m2的组合而无需任何止吐术前用药，但尽管采取了积极的多药预防措施，但在10mg/m2水平时仍发生了严重的恶心和呕吐。其他主要毒性是疲劳、腹泻、厌食和痤疮样皮疹。恶心和呕吐的频率和严重程度有点出乎意料。批准的罗米地辛单药治疗皮肤T细胞淋巴瘤的剂量为14mg/m2耐受性良好，标准止吐预防措施报告的3-4级恶心/呕吐<5%。　　

　　在1期单药治疗试验中，剂量限制性毒性为3级血小板减少症和疲劳。在吉西他滨和硼替佐米的联合研究中，DLT主要是血液学的。尽管厄洛替尼通常与腹泻有关，但严重的上消化道毒性并不常见。添加厄洛替尼并没有改变罗米地辛的药代动力学特征，并且患者经常在厄洛替尼的第一次给药前出现严重的恶心/呕吐。添加罗米地辛似乎没有改变厄洛替尼特征性毒性的频率和严重程度，例如皮疹和腹泻。其他罗米地辛相关的不良事件，如血液学和心脏毒性，似乎没有比罗米地辛单药治疗预期的发生率高。　　

　　虽然无法从这一1期临床试验中得出结论，但现有的疗效数据表明了有趣的效果。在可评估放射学反应的10名患者中，疾病控制率为60%，与其他联合厄洛替尼和HDAC抑制剂的研究相当。为了进一步将这些结果放在上下文中，重要的是要考虑到在该试验中没有发现具有敏感EGFR突变的病例，所有患者都是当前或以前的吸烟者，并且所有患者都接受了晚期NSCLC诊断的先前治疗。此外，7名患者(41%)在入组前曾接受厄洛替尼治疗。　

　　在厄洛替尼加HDAC抑制剂帕比司他的1期研究中，所有记录的放射学反应发生在EGFR突变、EGFR抑制剂初治患者。在该试验中，在所有罗米地辛剂量水平下达到的血清罗米地辛浓度都远远超过了罗米地辛在体外对NSCLC细胞系的IC50(2.25ng/mL)。与临床前观察一致，我们观察到在通常不被认为对EGFR抑制剂有反应的情况下的潜在临床益处。例如，一名KRAS突变型肺腺癌患者在6个月内经历了轻微的放射学反应和疾病控制。这一观察结果可能反映了HDAC抑制对与KRAS功能相关的蛋白质靶标的潜在影响，包括细胞周期蛋白依赖性激酶、核因子-κB和STAT家族成员。　　

　　一名鳞状细胞肺癌患者在参加本试验前即刻接受厄洛替尼单药治疗后取得了16个月的疾病控制。与HDAC抑制的组合在多大程度上有助于这种延长的临床稳定性尚不清楚。使用EGFR抑制剂重新治疗已证明对先前EGFR抑制剂进展的患者有临床益处，尽管这些报告通常仅限于接受替代间歇治疗或在EGFRTKI暴露之间有无药物间隔的具有敏感EGFR突变的患者。　　

　　我们观察到罗米地辛在所有剂量水平上的靶向效应的证据。在给予罗米地辛后立即在PBMC中注意到HDAC活性降低和组蛋白H3和H4乙酰化增加。添加厄洛替尼并没有改变这种效果。罗米地辛单药治疗可能抑制EGFR激活的观察结果很有趣，值得进一步研究。最近的证据表明，EGFRTKI和抗EGFR单克隆抗体西妥昔单抗的双重阻断可能对EGFRT790M继发耐药突变有效。这种方法在更广泛人群中的临床效果仍有待确定。在该试验中，可能由于患者人数较少，我们没有确定任何基线或药效生物标志物可预测罗米地辛加厄洛替尼Erlotinib的益处。详情请扫码咨询：