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普纳替尼Ponatinib还可广泛用于耐药CML患者

时间:2021-10-15 13:43 来源:康安途 作者:康安途海外就医

  本研究中描述的发现证实并扩展了O'Hare等人先前报告的工作。在携带天然和突变BCR-ABL的敏感CML细胞系和BaF3细胞中。然而,我们的工作是第一个研究三种不同TKI对一组伊马替尼耐药细胞系的影响的工作。我们的结果表明,无论对伊马替尼的耐药模式如何,ponatinib在体外对所有CML细胞系均有效。 

Ponatinib,普纳替尼 

  有趣的是,在我们手中,携带G250E突变的细胞似乎对ponatinib的影响不如携带T315I突变的细胞敏感。事实上,普纳替尼对BCR-ABL和CRKL的去磷酸化在携带G250E突变的BaF3中效果较差。这与最近的文献数据一致,该数据显示BaF3细胞增殖测定的IC50值与ponatinib的CRKL去磷酸化之间存在解偶联。因此,本研究的一个有趣观察是BCR-ABL和CRKL磷酸化之间的部分断开。  

  CRKL是BCR-ABL的直接底物,因此寻求CRKL磷酸化的状态是BCR-ABL之一的反映。尽管ponatinib对BCR-ABL的去磷酸化在10-30nM时几乎完成,但只有更高浓度的ponatinib(100nM)能够有效地对CRKL去磷酸化。这些结果与OHare等人的结果非常一致。  

  BCR-ABL和CRKL磷酸化部分断开的一种可能解释是,在伊马替尼耐药细胞中,其他激酶包括ERK1/2、Fyn和/或Lyn的重新激活]有助于独立于BCR-ABL调节CRKL磷酸化。由于抑制SRC激酶需要更高浓度的普纳替尼,这将很好地解释伊马替尼耐药细胞对普纳替尼的敏感性较低。根据这一假设,我们之前曾报道过,K562细胞中的伊马替尼耐药需要Lyn/ERK1/2轴。  

  因此,人们很容易推测Lyn/ERK1/2模块可以独立于BCR-ABL调节CRKL磷酸化。观察到Lyn已显示在中性粒细胞中募集CRKL,这一假设得到了加强。  

  总之,我们在这里首次表明,在不同的伊马替尼耐药CML细胞系中,ponatinib可以高效诱导细胞死亡。对难治性CML和其他血液系统恶性肿瘤患者口服ponatinib的II期临床试验评估正在进行中。我们的结果表明,除了T315I患者外,普纳替尼Ponatinib还可广泛用于耐药CML患者,无论对一线ITK的耐药模式如何。详情请扫码咨询:

Ponatinib,普纳替尼


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(责任编辑:康安途海外就医)

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