阿比特龙(Abiraterone)治疗患者的生存预后

　　本研究的目的是检查转移性去势抵抗性前列腺癌患者在阿比特龙（Abiraterone）下基线中性粒细胞与淋巴细胞比率 (NLR) 和 NLR 变化的预后能力。使用 Kaplan-Meier 估计和 Cox 回归分析基线 NLR 和治疗八周后变化对无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 的影响。分析了 79 名基线 NLR <5 的男性和 17 名 NLR >5 的男性。在 PFS 的基线分析中，NLR > 5 与不显着缩短的中位 PFS（5 个月对 10 个月）相关（HR：1.6（95%CI：0.9-2.8）；p= 0.11）。多变量调整 (MVA) 后，ECOG > 0–1、基线 LDH > 正常上限 (UNL) 和内脏转移是独立的预后因素。对于 OS，NLR > 5 与较短的生存期（7 个月与 19 个月）相关（HR：2.3（95%CI：1.3–4.0）；p< 0.01）。在 MVA 中，ECOG > 0–1 和基线 LDH > UNL 仍然是独立的预后因素。阿比特龙 8 周后，NLR 变为 <5 预示着更差的 PFS（5 个月对 12 个月）（HR：4.1（95%CI：1.1-15.8）；p= 0.04）。MVA 显示 NLR 变化至 <5 (p= 0.11) 时PFS 变差的趋势。NLR 更改为 <5 导致中位 OS 不显着缩短（7 个月 vs 16 个月）（HR：2.3（95%CI：0.7–7.1）；p= 0.15）。MVA 显示 OS 的非显着差异。我们得出结论，基线 NLR <5 与生存率提高有关。相反，在基线 NLR > 5 的患者中，阿比特龙 8 周后 NLR 变为 <5 与较差的生存率相关，应仔细解释。

　　发现 NLR 可预测各种肿瘤实体的生存结果和复发率。对于前列腺癌，尤其是在 mCRPC 中，NLR 同样被证明是生存预后的预测因素。在一项关于接受阿比特龙治疗的 mCRPC 患者的研究中，Leibowitz-Amit 等人发现基线 NLR <5 和转移扩散程度的综合评分与 PSA 反应相关 。我们的结果支持这些发现。在我们接受阿比特龙（Abiraterone）治疗的 mCRPC 患者队列中，基线 NLR 的临界值 <5，没有增加转移性扩散同样是 OS 延长的预测因素。然而，在多变量分析中对其他重要变量进行调整后，仅存在关于生存的统计显着性趋势。也许本研究中纳入的基线 NLR > 5 (n= 17)的患者数量有限，因此无法在生存终点的多变量分析中达到显着值。

　　潜在的免疫机制尚不清楚，但最有可能的是肿瘤细胞与免疫细胞和介质之间的相互作用发生了特定的变化。升高（预期不利）的 NLR 可能是由中性粒细胞上升或淋巴细胞下降或两者兼而有之引起的。假设高基线 NLR 可预测给定治疗下的结果，那么假设治疗中升高的（预期不利的）NLR 变为较低的（可能有利的）NLR 可能有助于识别具有特别好的和对治疗的持久反应。

　　到目前为止，关于 NLR 作为治疗控制标志物的证据很少。对于 mCRPC，只有 Lorente 等人的一项研究解决了这个问题。在这里，在对 Cabazitaxel 与米托蒽醌的大型注册试验进行的事后分析中，根据 RECIST 标准，<3 的基线 NLR 被确定与更好的生存、更好的 PSA 反应和更好的客观反应率相关。我们的研究首次将 NLR 的变化作为阿比特龙（Abiraterone）治疗患者的治疗反应标志物。有趣的是，在该研究中，在治疗下从不利的 NLR > 3 转变为有利的 NLR < 3 与改善的 OS 独立相关。这个结果符合预期。相比之下，最令人惊讶的是，在我们的研究中，我们发现在 mCRPC 患者接受阿比特龙治疗 8 周后，从假设不利的 NLR > 5 变为预期有利的 NLR <5 与更差的 PFS 和 OS 相关。这些发现的原因尚不清楚。一种可能的解释可能是泼尼松的免疫调节作用，在阿比特龙治疗下必须给予泼尼松以防止矿物质皮质激素过量。在我们的研究中，所有患者在阿比特龙开始时每天两次接受推荐剂量的 5 毫克泼尼松，但没有患者之前接受过泼尼松治疗。在洛伦特等人的审判中，45% 的患者在开始卡巴他赛/米托蒽醌治疗之前已经服用了稳定剂量的皮质类固醇，因此，在确定基线 NLR 时。对基线使用泼尼松或未使用泼尼松患者的亚组分析显示，使用泼尼松的患者的 NLR 显着高于 3.9 与 2.9 (p< 0.001) 并且 NLR > 3 的患者更有可能接受基线泼尼松 (p= 0.016）。然而，洛伦特等人。测试混杂变量并表明 NLR < 3 可预测使用或不使用皮质类固醇的生存率。这基本上支持皮质类固醇在总体上提高 NLR 的作用。在我们的研究中，所有患者从开始阿比特龙治疗开始都接受了泼尼松治疗。这种差异可以解释我们意想不到的发现。泼尼松在生理学上首先通过血管内池的去边缘化导致中性粒细胞增加约 20%，随后通过调动骨髓中性粒细胞储备引起更大的增加。自然地，这种效果对于所有接受泼尼松和阿比特龙治疗的患者都是明显的。在我们的研究中，在接受阿比特龙治疗 8 周后 NLR 从 >5 变为 <5 的患者亚组中，中性粒细胞几乎在所有病例中均下降。对此的一种解释可能是这些患者具有较高的肿瘤负荷，尤其是骨转移瘤，从而导致功能性骨髓耗竭，中性粒细胞的产生很可能因阿比特龙治疗下的肿瘤进展而受到骨髓功能不全的影响。由于在疾病进展的情况下骨髓储备日益耗尽，强的松在阿比特龙（Abiraterone）下的免疫调节作用可能具有更强的影响。

　　最近有研究表明，治疗开始后 4 周内 PSA 的变化可能是生存结果的预后因素。例如，Facchini 等人表明阿比特龙 15 天后 PSA 变化是 PFS 和 OS 的替代指标。因此，对于未来的研究，在这个非常早期的环境中研究 NLR 的变化以及补充 PSA 和 NLR 变化的可能性可能是有希望的。

　　我们的研究受到回顾性方法固有的问题和相对较小的样本量的限制。这对于 NLR 变化<5 的患者亚组尤其如此。因此，我们的研究结果需要通过前瞻性研究来验证。小于或大于 5 的单个参数 NLR 截止值也需要验证。我们没有按照协议常规方式进行成像，因此无法计算放射学 PFS。

　　NLR 的潜在影响和 NLR 的变化与癌症的关系仍不清楚，尤其是我们关于在泼尼松/阿比特龙（Abiraterone）治疗下意外变化的发现需要阐明。微信扫描下方二维码了解更多：