肝纤维化被定义为由于产生基质的肝星状细胞 (HSC) 与肝脏驻留细胞和浸润细胞之间复杂的相互作用，导致肝实质细胞外基质过度沉积。除肝脏外，纤维化过程可能代表多种疾病的终末期疾病，包括肾、肺、脾、心脏、肌肉以及在一定程度上，中枢神经系统和周围神经。迄今为止，纤维化的抗纤维化治疗代表了药物开发的一个未征服领域。本研究的目的是测试一种新的药物组合治疗肝纤维化的疗效，以便为在临床实践中使用治疗剂提供概念验证。以此目的，我们研究了 PDGF 抑制剂伊马替尼和血管生成抑制剂索拉非尼单独或联合给药，在通过重复给药伴刀豆球蛋白 A (ConA )，类似于长期自身免疫性肝炎。
我们的结果表明，当单独给药时，伊马替尼和索拉非尼治疗可以有效地调节纤维蛋白生成过程，并以叠加的方式。然而，与目前生成的计算数据一致，当联合给药时，它们仅在调节参与肝纤维化过程的主要途径中发挥部分重叠的抗纤维化作用，而没有显着的累加或协同作用。在小鼠肝损伤的临床前模型中单独或联合给药，减少纤维生成过程的进展，该模型通过重复给药伴刀豆球蛋白 A (ConA)，类似于长期自身免疫性肝炎。以叠加的方式，单独给药时的纤维蛋白生成过程。然而，与目前生成的计算数据一致，当联合给药时，它们仅在调节参与肝纤维化过程的主要途径中发挥部分重叠的抗纤维化作用，而没有显着的累加或协同作用。
在目前的研究中，我们评估了伊马替尼 (Glivec®) 和索拉非尼 (Nexavar®)，单独或组合给药，在我们通过用 ConA 重复治疗小鼠诱导的肝纤维化临床前模型中。该模型源于我们之前的经验，即在注射后 18-24 小时内单次注射 ConA 即可在小鼠中诱发自身免疫性肝炎 (AIH)。AIH 是一种免疫介导的肝脏炎症性疾病，可发生在所有年龄段，女性受影响更大。尽管大多数 AIH 患者对由泼尼松和硫唑嘌呤组成的标准护理 (SOC) 治疗有反应，但其中很大一部分显示部分或较差的反应，并可能进展为肝纤维化，并最终发展为肝硬化。对一些 AIH 患者在疾病进展过程中进展为肝纤维化的观察结果促使我们评估了在小鼠中用诱导肝炎剂量的 ConA 长期攻击的影响。事实上，ConA 的长期攻击导致了这些受到攻击的小鼠出现轻度纤维化，伴随着促纤维化途径的明显激活，包括 TGF-b 和 IL-6。
几项独立研究已经表明，伊马替尼通过其对 PDGFR 的抑制作用，而索拉非尼通过其对 VEGFR/PDGFR 和 RAF/MEK/ERK 通路的双重抑制作用，在体外和体内发挥重要的抗纤维化作用。在本研究中，我们旨在测试这些药物在不同肝纤维化模型中的作用，该模型更类似于免疫介导的肝病（如自身免疫性肝炎、急性病毒性肝炎和药物-诱导免疫激活。
在我们的研究中，我们研究了 α-SMA (ACTA2) 和纤维状胶原 COL1A1、COL1A2 和 COL3A1 的肝脏表达水平；促纤维化细胞因子 TGFB1、TGFB2、PDGFB 和 IL-6-；以及金属蛋白酶抑制剂 TIMP1 和 TIMP2 的水平；和基质金属蛋白酶、MMP2 和 MMP9 在通过对小鼠重复施用 ConA 诱导的肝纤维化模型中的研究，类似于对 SOC 治疗反应不佳的患者的 AIH 过程。我们的结果表明，伊马替尼和索拉非尼在抑制参与肝纤维化过程的主要途径方面仅发挥部分重叠作用。关于实验布局的一个重要方面是这样一个事实，即在治疗方案中对动物进行治疗，从第四次也是最后一次 ConA 给药后一周开始。这将我们的分析与其他先例研究区分开来，因为该实验方案使我们能够专门研究治疗对纤维化过程的影响，排除药物对急性肝损伤的可能保护作用。
总之，我们的研究证实并加强了先前在文献中报道的有关酪氨酸激酶抑制剂可能用作抗纤维化剂的数据。然而，所使用的模型不允许我们验证这些药物是否有可能逆转纤维化过程，或者只是减缓/预防它。事实上，要解决预先存在的纤维化状况，就需要通过作用于间质蛋白酶和胶原酶来激活细胞外基质的消化，同时促进肝细胞再生以维持肝功能。微观/宏观结构。微信扫描下方二维码了解更多：
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