异常丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 通路信号是黑色素瘤的标志。丝裂原/细胞外信号调节激酶 (MEK) 1/2 是 MAPK 信号传导的组成部分。几种 MEK 抑制剂已显示出作为单一药物和与其他疗法联合使用的活性。曲美替尼（Trametinib）是首个获批用于治疗晚期BRAFV600突变黑色素瘤的MEK 抑制剂，作为单一药物并与 BRAF 抑制剂达拉非尼联合使用。
曲美替尼（Trametinib）是一种新型口服 MEK 抑制剂，在BRAFV600突变转移性黑色素瘤中单独和与 dabrafenib 联合使用时具有临床活性。Trametinib 目前也在其他遗传亚组中进行探索，特别是那些具有NRAS突变或非典型BRAF改变的亚组。此外，为了最大限度地提高疗效并克服获得性耐药，正在评估曲美替尼与其他靶向药物和免疫疗法的组合。
NRAS突变黑色素瘤是第二个最常见的分子队列，占所有黑色素瘤的近 15-25%。与突变型 BRAF 不同，突变型 NRAS 激活绕过 BRAF 的 MAP 激酶途径中的下游 CRAF、MEK 和 ERK。因此，选择性 BRAF 抑制剂不太可能对 NRAS 突变黑色素瘤产生任何影响。
相比之下，MEK 抑制可能在治疗NRAS突变黑色素瘤中起作用。在 I 期临床试验中接受治疗的 7 名患者中有 2 名与曲美替尼的病情稳定相关。在 binimetinib (MEK162) 的 II 期研究中，30 名患者中有 6 名 (20%) 对 NRAS 突变黑色素瘤有部分反应。
最近，在 I 期 PACMEL 研究中，曲美替尼与紫杉醇联合治疗 BRAF 野生型黑色素瘤显示出 40% 的部分缓解率和 14 个月的中位 OS。值得注意的是，6 名NRAS突变型黑色素瘤患者中有 4 名出现了反应。
除了 MAPK 通路的改变外，黑色素瘤中也经常注意到细胞周期检查点失调。在一项关于 binimetinib 与选择性 CDK4/6 抑制剂 LEE011 联合治疗 NRAS 突变黑色素瘤的 1b/2 期研究中，21 名患者中有 7 名有部分反应 (33%)，>80% 的患者有一定程度的肿瘤消退.目前，评估曲美替尼与 CDK4/6 抑制剂 palbociclib 组合的早期试验也在进行中。
此外，强有力的临床前证据表明 PI3K/AKT/mTOR 通路和 MAPK 通路的双重抑制在 NRAS 突变黑色素瘤中很重要。然而，同时抑制这两个关键途径可能在临床上具有挑战性。最近，曲美替尼（Trametinib）与二甲双胍（间接抑制 PI3K/AKT/mTOR 通路）的组合在NRAS突变细胞系和异种移植肿瘤模型中显示出协同活性。MEK 和 ERK 的联合抑制似乎也是NRAS突变体临床前模型中一种有前景的策略。包括曲美替尼在内的合理设计的靶向治疗组合可能在以下疾病的治疗中发挥重要作用未来的NRAS突变黑色素瘤。
尽管BRAF突变黑色素瘤发展迅速，但对于BRAF/NRAS野生型黑色素瘤患者，尚无靶向治疗选择。临床前证据表明曲美替尼在BRAF/NRAS野生型黑色素瘤细胞系中具有活性，无论是否丢失NF1（约 12% 的黑色素瘤）。在早期的 I 期研究中，曲美替尼（Trametinib）单药治疗在野生型黑色素瘤患者中也产生了部分反应 (10%)。非典型BRAF患者中有趣的几种反应已经注意到突变。具体地，临床前数据，早期曲美替尼（Trametinib）研究，回顾性系列中的罕见BRAFK601E和L597突变是突变为trametinib 敏感。曲美替尼在非典型BRAF突变和融合患者中的 II 期研究正在进行中。
尽管曲美替尼单药治疗可能在某些亚组（例如非典型BRAF突变）中起作用，但可能需要组合策略来防止BRAF/NRASWT 黑色素瘤中MAPK 和其他信号通路的补偿性上调。微信扫描下方二维码了解更多：
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