米托坦(Mitotane)的代谢和内分泌毒性

　　据我们所知，这是对米托坦（Mitotane）内分泌影响进行的第一次系统评价，旨在收集文献中所有可用的证据，并提供有关米托坦在临床实践中内分泌和代谢副作用管理的完整和有用的信息。

　　尽管米托坦在肾上腺皮质癌 (ACC) 治疗中具有关键作用，但缺乏有关这种治疗内分泌毒性的数据。本系统评价的目的是收集有关米托坦对肾上腺癌儿童和成人内分泌和代谢系统副作用的现有证据。纳入了 16 篇关于 493 名患者的文章。在肾上腺功能不全（米托坦的预期副作用）中，24.5% 的患者增加了糖皮质激素替代疗法。36.8% 的患者通常在治疗后期出现盐皮质激素不足。甲状腺功能障碍的特征是 FT4 下降，45.4% 的患者在治疗后 3-6 个月内发生这种情况，而 TSH 似乎不是一个可靠的标志物。血脂异常的特征是 LDL-c 和 HDL-c (54.2%) 均升高。很少有研究发现高甘油三酯血症的证据。在男性中，治疗 3-6 个月后可发生男性乳房发育症和性腺功能减退症（分别为 38.4% 和 35.6%），而在绝经前女性中，米托坦可引起卵巢囊肿，并且较少引起月经紊乱。大多数这些副作用在米托坦停药后似乎是可逆的。我们最终提出了一种算法，该算法可以指导接受米托坦治疗的 ACC 患者的代谢和内分泌安全性评估。月经失调。大多数这些副作用在米托坦停药后似乎是可逆的。我们最终提出了一种算法，该算法可以指导接受米托坦治疗的 ACC 患者的代谢和内分泌安全性评估。月经失调。大多数这些副作用在米托坦停药后似乎是可逆的。我们最终提出了一种算法，该算法可以指导接受米托坦治疗的 ACC 患者的代谢和内分泌安全性评估。

　　不幸的是，米托坦（Mitotane）治疗伴随着许多副作用。其中一些是众所周知的，是药物作用机制的直接结果，而其他毒性则鲜为人知。除非研究不足，否则内分泌副作用很常见，可能会影响患者的生活质量。然而，如果及时诊断，它们可以被成功治疗，这可以避免米托坦停药并改善治疗依从性。

　　米托坦（Mitotane）血清水平的评估是良好临床实践的基本组成部分，高于 14 mg/dL 的水平可预测治疗效果，但较低的浓度并不能保证治疗的安全性。

　　肾上腺皮质功能不全非常常见，发生时间早于盐皮质激素功能不全；因此，考虑到严重的肾上腺功能减退症是一种危及生命的疾病，建议在开始米托坦治疗的同时开始完全糖皮质激素替代治疗。这种肾上腺功能不全可能是可逆的，但在米托坦停药两年前尚未描述下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴的恢复情况。

　　在米托坦（Mitotane）治疗期间，患者可能会出现 FT4 降低的甲状腺功能障碍，这是中枢性甲状腺功能减退症的结果，发生在 3-6 个月内，通常在停用米托坦后可逆。

　　米托坦（Mitotane）治疗期间常见的血脂异常，其特征是 LDL-c 和 HDL-c 同时升高。在较低百分比的患者中也观察到甘油三酯升高。开始米托坦治疗后大约 6 个月发生血脂异常。在许多情况下，停止米托坦治疗后血脂状况会有所改善，但一些需要他汀类药物治疗的患者即使在米托坦停药后也未完全恢复。

　　在男性中，治疗 3-6 个月后可能会出现男性乳房发育症和性腺功能减退症。睾酮替代疗法可以改善性腺机能减退，但也会使男性乳房发育症恶化。

　　在绝经前妇女中，米托坦（Mitotane）可引起可逆性卵巢囊肿，并在较少情况下引起月经紊乱。

　　糖皮质激素替代疗法的充分性评估应基于体征和症状、体重的显着变化、体位血压或电解质血浆水平。临床检查应在前 6 个月内每 3-4 周进行一次，然后每 6-12 周进行一次。通常不需要评估 ACTH 和皮质醇。但需要注意的是，ACTH和唾液皮质醇的测定应优先于血清皮质醇的测定。可以每 6 个月监测一次肾素水平，以指导开始氟氢可的松替代治疗的决定。肾上腺功能后期恢复的可能性建议进行刺激试验，如短期促肾上腺皮质激素试验（250 μg），在停止治疗 3-6 个月后，如果持续不足，则每年重复该试验。

　　根据美国甲状腺协会 (ATA) 中枢性甲状腺功能减退症指南，FT4 评估应用于甲状腺功能减退症诊断和左旋甲状腺素治疗剂量调整，而不是 TSH 评估。根据 ENSAT 指南，在基线评估后，我们建议每 3 个月评估一次 FT4。如果甲状腺功能发生变化，临床医生将定制甲状腺监测的时间。

　　应每 3-4 个月进行一次总胆固醇和 HDL 胆固醇和甘油三酯的脂质评估。对患者心血管风险的完整评估应指导治疗，从降脂药物开始，同时还要考虑 HDL-c 和 LDL-c 之间的平衡，这两者都因米托坦治疗而增加。应避免使用经 CYP3A4 代谢的药物。

　　在男性患者中，评估性腺机能减退的体征和症状至关重要，如性欲和活动减少、腋毛和阴毛脱落、自发性勃起减少和勃起功能障碍。对于有症状的患者或每 3-6 个月，应评估 SHBG、白蛋白和总睾酮以计算游离睾酮并立即开始替代治疗。

　　最后，对于绝经前的女性，建议仔细询问妇科症状的病史，并建议在治疗开始后 6-12 个月进行盆腔超声检查，然后每年一次，以便及早发现卵巢囊肿。考虑到米托坦（Mitotane）治疗很少影响激素水平，激素评估应保留用于少数情况，例如，在月经不规律的情况下。微信扫描下方二维码了解更多：