维加特/尼达尼布用于治疗难治性转移性结直肠癌患者

　　血管生成对结直肠癌 (CRC) 的生长和转移至关重要。I/II 期研究证明了维加特/尼达尼布（一种三联血管激酶抑制剂）对转移性 CRC 患者的疗效。这项全球性随机 III 期研究调查了尼达尼布对标准疗法失败后难治性结直肠癌患者的疗效和安全性。

　　患者和方法

　　符合条件的患者（Eastern Cooperative Oncology Group 体能状态 0-1，组织学/细胞学证实转移性/局部晚期 CRC 腺癌不适合手术和/或放疗）按 1:1 随机分配接受尼达尼布（200 mg，每天两次）或安慰剂（两次）每天），直到疾病进展或过度毒性。患者按既往瑞戈非尼、从转移性疾病发生到随机化的时间和地区进行分层。通过中央审查，共同主要终点是总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。次要终点包括客观肿瘤反应和中央审查的疾病控制。

　　结果

　　2014年10月至2016年1月，768名患者随机分组；765 人接受了治疗（尼达尼布n = 384；安慰剂n = 381）。中位随访时间为 13.4 个月（四分位距为 11.1-15.7）。OS 没有改善 [nintedanib 的中位 OS 为 6.4 个月，而安慰剂为 6.0 个月；风险比（HR），1.01；95% 置信区间 (CI)，0.86–1.19；P = 0.8659]。与安慰剂相比，尼达尼布的 PFS 显着但适度增加（中位 PFS 分别为 1.5 个月和 1.4 个月；HR 0.58；95% CI 0.49–0.69；P < 0.0001）。没有完全或部分反应。384 名接受尼达尼布治疗的患者中有 97% 发生了不良事件 (AE)，而接受安慰剂治疗的 381 名患者中有 93% 发生了不良事件 (AE)。最常见的≥3 级 AE 是肝脏相关 AE（尼达尼布 16%；安慰剂 8%）和疲劳（尼达尼布 9%；安慰剂 6%）。

　　结论

　　该研究未能满足两个共同主要终点。维加特/尼达尼布没有改善 OS，并且与安慰剂相比显着但适度地增加 PFS。维加特/尼达尼布的耐受性良好。

　　这项在难治性转移性结直肠癌患者中进行的尼达尼布对比安慰剂的研究未达到共同主要终点；OS 没有改善，PFS 有统计学显着但适度的改善。

　　在我们的研究中，安慰剂组的中位 OS 比使用瑞戈非尼的 CORRECT 研究和使用曲氟尿苷/替吡嘧啶的 RECOURSE 研究中报告的 OS 更长。与 CORRECT/RECOURSE 研究相比，这可能与更多治疗选择有关，包括研究后可用的瑞戈非尼和曲氟尿苷/替吡嘧啶。对 OS 进行了探索性事后分析，在后续治疗开始时对患者进行审查。在该分析中，尼达尼布的中位 OS 为 6.1 个月（95% CI 5.6-6.6），而安慰剂组为 5.1 个月（95% CI 4.5-5.9）（HR 0.79；95% CI 0.65-0.96）。

　　PFS 的改善不大。然而，本研究中 PFS 曲线的形状与 CORRECT 研究中的 PFS 曲线形状相似，对照组早期下降明显，而研究组下降较晚。.对这些 PFS 数据的一种可能解释是，有一部分患者确实从尼达尼布治疗中受益。然而，这在现阶段仍然是推测性的。尼达尼布对 PFS 的影响在大多数亚组中是一致的。探索性生物标志物分析正在进行中，以尝试确定一个生物学驱动的亚组，该亚组从维加特/尼达尼布治疗中获益更明显。然而，这些分析只是假设生成，目前没有必要在未选择的患者群体中进一步研究尼达尼布。

　　尽管没有完全或部分反应，但由于患者病情稳定，尼达尼布与安慰剂相比在疾病控制方面有显着改善。患者报告的结果证实，尼达尼布治疗并未损害整体 HRQoL。

　　本研究中维加特/尼达尼布的安全性与先前在 CRC 患者的早期研究中报告的结果一致，也与先前在其他癌症类型中报告的研究一致。常见的 3 级或更高级别的 AE 是肝脏相关 AE，主要是 ALT 和 AST 水平升高以及疲劳。肝酶升高可以通过减少剂量来控制，并且不是停止治疗的常见原因。正如预期的那样，根据尼达尼布的作用机制，LUME-Colon 1 研究中没有报告瑞戈非尼常见的皮肤相关 AE。

　　之前曾有人担心在 CRC 中以 BSC 作为对照进行对照试验的可行性。该试验招募患者的速度比预期的要快，这凸显了在这种情况下需要积极的治疗选择，尽管可以使用瑞戈非尼和曲氟尿苷/替吡嘧啶。尽管如此，在这种最后线治疗环境中，考虑影响患者的研究设计方面尤为重要，例如需要就诊的评估频率。

　　总之，LUME-Colon 1 没有满足两个共同主要终点。结果表明，维加特/尼达尼布并没有改善 OS，并在经过大量预处理的转移性 CRC 患者中提供了统计学显着但适度的 PFS 增加，这些患者对所有目前批准的标准疗法均无效。

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