目的：细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂ribociclib(LEE011)在神经母细胞瘤和恶性横纹肌样瘤(MRT)模型中显示出临床前活性。在这项I期研究中，在患有神经母细胞瘤、MRT或其他细胞周期蛋白的儿科患者中研究了单药ribociclib的最大耐受剂量(MTD)和推荐的II期剂量(RP2D)、安全性、药代动力学(PK)和初步活性D-CDK4/6-INK4-视网膜母细胞瘤通路改变的肿瘤。
实验设计：患者（1-21岁）每天接受递增剂量的ribociclib（3周服用/1周服用）。剂量递增由具有过量控制和实时PK的贝叶斯逻辑回归模型指导。
结果：32名患者（中位年龄，5.5岁）接受了ribociclib280、350或470mg/m2三名患者有剂量限制性毒性3级疲劳（280mg/m2；n=1）或4级血小板减少症（470毫克/米2；n=2)。最常见的治疗相关不良事件(AE)是血液学：中性粒细胞减少症（72%全级/63%3/4级）、白细胞减少症（63%/38%）、贫血（44%/3%）、血小板减少症（44%/28%)和淋巴细胞减少(38%/19%)，然后是呕吐(38%/0%)、疲劳(25%/3%)、恶心(25%/0%)和QTc延长(22%/0%）。
Ribociclib暴露剂量依赖性为350和470mg/m2[相当于成人600(RP2D)-900mg]，患者间变异性高。9名患者（7名患有神经母细胞瘤，2名患有原发性CNSMRT）的最佳总体反应是疾病稳定(SD)；5名患者分别在6、6、8、12和13个周期以上达到SD。
结论：Ribociclib在儿科患者中表现出可接受的安全性和PK。MTD(470mg/m2)和RP2D(350mg/m2)与成人相当。长期SD的观察支持进一步研究ribociclib瑞博西尼与其他药物联合治疗神经母细胞瘤和MRT。
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