维加特/尼达尼布对前列腺癌细胞系体外增殖的有效性

　　近年来，抗癌治疗集中在成纤维细胞生长因子 (FGF) 和血管内皮生长因子 (VEGF) 通路抑制剂上，以靶向肿瘤血管生成和细胞增殖。一种这样的药物是尼达尼布（维加特）；本研究评估了尼达尼布治疗对人前列腺癌 (PCa) 细胞系体外增殖的有效性，以及针对小鼠前列腺(TRAMP) 模型的临床前 PCa转基因腺癌中不同级别 PCa 病变的生长和进展。

　　方法

　　雄激素非依赖性 (LNCaP) 和雄激素依赖性 (PC3) PCa 细胞系均用一系列 Nintedanib 剂量处理 72 小时，并分析对细胞生长和血管生成相关 VEGF 受体表达的影响。在临床前疗效评估中，从 8 周龄和 12 周龄开始，雄性 TRAMP 小鼠口服载体对照（10% Tween 20）或尼达尼布（载体对照为 10 毫克/公斤/天）4 周，然后处死药物治疗 4 周后立即或停止药物治疗后 6-10 周处死。在治疗计划结束时，处死小鼠，切除前列腺的腹叶和必需代谢器官肝脏，并进行组织病理学和广泛的分子评估。

　　结果

　　在 2.5-25 μM 浓度的尼达尼布（维加特）处理 72 小时后，LNCaP 中的总细胞数减少了 56-80%，PC3 细胞中的总细胞数减少了 45-93%。在临床前 TRAMP 研究中，尼达尼布导致所有治疗组的肿瘤进展延迟；在腺体病变发展开始时进行治疗并持续到研究结束时，效果更明显。除了在一些治疗组中雄激素受体 (AR)、VEGFR-1 和 FGFR-3 的表达降低外，还观察到微血管密度和 VEGF 免疫定位降低。在组织学肝脏分析中没有观察到变化。

　　结论

　　在 TRAMP 小鼠中，尼达尼布（维加特）治疗能够显着降低 PCa 细胞系的生长，并延迟 PCa 病变的生长和进展为更高级别的恶性肿瘤（不引起任何肝毒性作用）。此外，观察到尼达尼布干预在肿瘤发展的早期阶段给药时更有效，尽管该药物即使在治疗中断后也能减少细胞增殖。

　　众所周知，致癌过程可能会导致组织中促凋亡和增殖信号之间的不平衡，从而导致细胞生长不受控制。处于增殖过程中的细胞需要增加营养和氧气，从而触发血管生成。血管生成的特征是从预先存在的毛细血管形成新血管，参与关键的生长过程、进展和肿瘤转移。此外，血管生成调节多种生长因子的表达，例如血管内皮生长因子 (VEGF)、血小板衍生生长因子 (PDGF) 和成纤维细胞生长因子 (FGF)，这对肿瘤细胞的生长和存活至关重要。除了失调的细胞增殖、分化和存活外，这些分子还直接参与肿瘤生长和进展。

　　如今，研究表明使用涉及 VEGF 抑制的抗血管生成药物进行不同的前列腺癌治疗，VEGF 是内皮细胞增殖和迁移的主要调节剂。最近，我们研究小组的两项研究显示了抗血管生成治疗的效果，其中 TRAMP 动物的微血管密度降低。除此之外，组织炎症也有所减少 。然而，已知VEGF、PDGF和FGF通路之间存在信号交换的补偿机制，因为血管生成受多种因素调节，导致肿瘤对仅抑制VEGF的治疗产生抗性。

　　与其他抗血管生成药物相比，尼达尼布（维加特）在延缓肿瘤进展方面的有效性几乎没有或没有副作用。因此，根据我们的结果，我们得出结论，尼达尼布治疗能够延缓小鼠前列腺癌的进展，尤其是当这种治疗发生在疾病发展的初始阶段，即 8 或 12 周龄并持续到研究结束时。此外，由于前列腺微环境的分子特征，本文的发现很重要，与在复发或难治性癌症中进行的临床尼达尼布试验建立了相关性 。因此，考虑到本文的结果，我们指出，如果在早期病变级别开始治疗，尼达尼布的效率可以提高，尽管这些癌症级别难以识别。重要的是，即使在停止药物治疗 10 周后，仍可观察到药物对前列腺上皮细胞增殖的抑制作用。

　　简而言之，研究结果表明，随着年龄的增长，TRAMP 腹侧前列腺中的 PCa 生长和进展逐渐发生。这部分是由于前列腺微环境中促血管生成和抗血管生成因子的失衡。因此，抗血管生成疗法可能是靶向 PCa 的有效策略。因此，在我们对 PCa 的 TRAMP 模型进行的临床前研究中，血管生成抑制剂尼达尼布能够延迟前列腺微环境中的肿瘤转化，从而减少肿瘤发生所需的组织血管化，从而延缓肿瘤病变的进展到疾病的更晚期阶段。此外，在体外证实了尼达尼布（维加特）对雄激素依赖性和雄激素非依赖性人 PCa 细胞系的抗 PCa 作用。