泽珂/阿比特龙联合度他雄胺治疗转移性去势抵抗性前列腺癌

　　尽管 CYP17A1 抑制剂阿比特龙（泽珂）对转移性去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 有效，但几乎所有患者都会产生耐药性。这项 II 期研究的目的是评估对阿比特龙和度他雄胺更完全的雄激素合成抑制的抵抗机制。

　　实验设计

　　符合条件的转移性 CRPC 患者接受了基线转移活检。患者接受阿比特龙和泼尼松两个 4 周周期的治疗。此后，添加高剂量度他雄胺（每天 3.5 毫克）。患者继续治疗直到研究退出或放射学进展。在进展时获得重复转移活检。主要终点是评估耐药机制。评估血清激素和阿比特龙水平。评估组织的雄激素受体 (AR) 和 AR 剪接变体 7 (ARV7) 表达。

　　结果

　　招募了 40 名患者。60% (n=24) 的 PSA 降低了 50% 以上。放射学进展的中位时间为 11 个月。几乎所有基线 (n=29/30) 和治疗后 (n=16/16) 肿瘤的 AR 核表达测试均为阳性。在接受测试的那些样本中，48% (n=10/21) 的基线样本和 42% (n=5/12) 的治疗中断样本中存在 ARV7 表达。与停药时血清阿比特龙水平较高的患者相比，水平较低的患者循环雄激素较高。

　　结论

　　尽管雄激素合成抑制增加，但我们证明肿瘤 AR 轴在疾病进展中仍然很重要。我们强调阿比特龙（泽珂）代谢和药代动力学可能在耐药性中起作用。非比较设计限制了关于阿比特龙和度他雄胺双重治疗疗效的结论，但结果支持进一步开发抑制 AR 的多方面方法。

　　在这项多中心 II 期研究中，我们评估了阿比特龙（泽珂）和度他雄胺抑制雄激素合成增加后的激素水平和 AR 状态，并探索了耐药机制。通过对配对肿瘤活检和血清激素和阿比特龙水平的评估，我们提供的证据表明，尽管雄激素合成受到积极抑制，但 AR 轴在疾病进展时仍保持活跃。除了一名 (97%) 可评估的患者在其基线活检中具有 AR 核表达外，所有患者在其进展活检中均具有 AR 核表达。与这种核 AR 表达一致，我们对配对基线和进展活检的有限转录组分析表明，进展活检样本中 AR 转录活性基本完整。

　　度他雄胺在循环 3 开始时加入，以进一步抑制残留的 DHT 合成。虽然对血清 DHT 水平没有可检测到的影响，但瘤内 DHT 水平可能下降，但 PSA 水平没有明显的进一步下降。有趣的是，度他雄胺的添加导致血清阿比特龙增加 2 倍，这可能反映了 5α-还原酶对阿比特龙代谢的降低。这与最近的数据一致，表明阿比特龙（泽珂）代谢物 Δ4-阿比特龙 (D4A) 被 5α-还原酶代谢。我们还观察到血清阿比特龙较高的患者血清雄激素水平较低（和孕激素水平较高）的趋势，并发现一部分患者在进展时阿比特龙水平较低，上游和下游激素水平发生相互变化。由于样本量小，我们没有将这些发现与临床结果相关联，但这些数据强调阿比特龙暴露的可变性可能是导致药物敏感性与耐药性的机制。除了阿比特龙血清水平，我们之前在一项新辅助阿比特龙试验中发现，SLCO 基因的种系变异与前列腺切除术中平均阿比特龙组织水平的差异显着相关。鉴于其甾体结构，阿比特龙可能经历 SLCO 介导的细胞转运，这些转运基因可能是细胞内阿比特龙水平的药原决定因素和对阿比特龙反应的潜在预测因子。需要进一步的研究来评估阿比特龙水平和度他雄胺介导的阿比特龙和 D4A 增加的临床意义。

　　阿比特龙（泽珂）是一种有效的 CYP17A1 抑制剂，在转移性去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 患者中显示出疗效。不幸的是，对阿比特龙的持久反应是有限的，大多数患者会发展为进行性疾病。实现更强大的雄激素合成消融的疗法可能会改善临床结果。此外，更好地了解治疗耐药机制与优化转移性 CRPC 患者的当前治疗模式高度相关。在这项研究中，我们评估了阿比特龙和度他雄胺更完全的雄激素合成抑制对雄激素受体 (AR) 信号传导的影响，并探索了对联合治疗产生耐药性的机制。微信扫描下方二维码了解更多：