奈拉替尼(neratinib)作用机制和副作用

　　人类雌激素受体阳性癌细胞发生突变并产生过量的 HER2 蛋白，并且比其他癌症更具侵略性。奈拉替尼（neratinib）是一种不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗 HER2 阳性癌症。奈拉替尼靶向 HER2 并阻断其信号转导，导致细胞增殖抑制和细胞凋亡诱导，但没有任何有关分子机制的信息。为了了解潜在的分子机制，在正常与癌症诱导的 SWR/J 裸鼠中进行了转录组分析。SWR/J 裸鼠腹腔注射 5 × 106诱发癌症SKBR3 细胞 14 天。组织病理学证实，在肿瘤大小至少为 0.5 cm 后，肝脏和肾脏中会诱发癌症。全基因组小鼠 U133 阵列用于分析奈拉替尼治疗对癌症的影响。表达的验证通过 qPCR 和 ELISA 进行。

　　显微镜检查显示，奈拉替尼（neratinib）治疗对癌变的肝脏有潜在影响。转录组表达谱显示 1481 个转录本通过奈拉替尼治疗差异表达。转录组分析控制台 (TAC) 显示，532 个上调的转录本仅属于细胞周期、炎症、嗅觉、氧化应激、HER 和 EGFR1，而 949 个下调的转录本涉及免疫学、耐药性（如组织相容性、T 细胞受体和免疫球蛋白） .在调整后的 p 值 < 0.02 和 log2 比率 ≥ 1.0 和/或 log2 比率 ≤ − 1.0 表示两倍变化的标准下，差异表达的基因被认为是显着的。qPCR 测定和 ELISA 分析用于验证参与细胞凋亡和增殖的少数基因。这项研究通过细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 3 和钙激活的氯通道 3 作为治疗进展的标志物，为奈拉替尼（neratinib）的作用模式提供了新的见解。

　　奈拉替尼（neratinib）是一种不可逆的泛 HER 抑制剂，在治疗实体瘤方面具有良好的活性，但需要更多的研究来阐明其作用机制和副作用。

　　肝组织的显微镜检查显示，奈拉替尼（neratinib）治疗对癌组织有潜在影响，而在正常治疗组织中未见变化。肝组织的苏木精和伊红染色显示癌症诱导后肝静脉中的异常生长和收缩以及坏死细胞的出现在奈拉替尼治疗后逆转，细胞较少，肝静脉收缩较少。在接受伊马替尼治疗后的患者中观察到类似的肝细胞坏死和细胞收缩现象，伊马替尼是一种 TKI，具有与奈拉替尼相似的作用。这些结果与早期的研究一致，患者在伊马替尼治疗后出现肾功能衰竭和肝功能衰竭。两天内奈拉替尼治疗显示出对癌症小鼠组的眼部副作用。用奈拉替尼治疗的 8 只小鼠中有 4 只（4 只正常，4 只接受了癌症治疗）表现出眼部毒性。同样，在之前的研究中，九分之一的小鼠在奈拉替尼治疗（25 毫克/千克）后出现角膜上皮萎缩。这些症状与 TKI 报告的眼部副作用一致，因为 HER1 在眼中高度表达。微阵列分析显示，奈拉替尼治疗后癌症组的基因表达存在差异。处理后大约有 1481 个转录本差异表达，其中 532 个基因上调，949 个基因下调。转录组分析显示与免疫相关的主要转录本下调，例如组织相容性、T 细胞受体和免疫球蛋白。这些结果与之前针对接受 TKI 治疗且免疫力较低的中性粒细胞减少症和血小板减少症患者的研究结果一致。此外，ATP 结合盒亚家族 E 成员 1 (Abce1) 在治疗后下调，这可能与奈拉替尼用其他抗癌药物治疗时的耐药逆转作用有关。此外，治疗后与细胞周期调控相关的基因上调，包括视网膜母细胞瘤1（Rb1）、f-box蛋白7（Fbxo7）、叉头盒N3（Foxn3）)、丝裂原活化蛋白激酶激酶 3 (Map2k3) 参与细胞周期停滞和凋亡诱导，以及与氧化应激相关的基因，如谷胱甘肽二硫化物还原酶 (Gsr)、细胞色素B-245 (Cyba)、过氧化氢酶 (Cat) 和 NAD(P)H 醌脱氢酶 1 (Nqoa)。

　　有趣的是，奈拉替尼（neratinib） 可能对细胞具有应激诱导作用，因为它上调了参与应激反应激活的基因并下调了抑制 ROS 产生的基因，从而导致应激反应激活和更高的 ROS 产生。这些发现与之前对一些 TKI 的研究一致，这些 TKI 诱导 ROS 产生，最终导致氧化应激酶的增加。Chang et al报道了用伊马替尼治疗的黑色素瘤细胞系中 ROS 的产生增加。同样，Okon 等人研究了吉非替尼治疗对肺癌细胞系的影响，发现吉非替尼增加了 ROS 的产生。此外，还观察到糖酵解基因表达的变化，包括葡萄糖载体家族2（Slc2a1和Slc2a3）和烯醇化酶3（Eno3），以及与氨基酸代谢相关的各种基因，包括精氨酸酶2（Arg2）和精氨琥珀酸合成酶1（Ass1）以及参与三羧酸循环 (TCA) 的基因，如酮戊二酸脱氢酶 (Ogdh)、延胡索酸脱水酶 (Fh1) 和异柠檬酸脱氢酶 (Idh3b)。据报道，TKIs 治疗后对糖酵解、氨基酸和能量代谢基因表达有类似影响。这些表达的变化可能有助于 TKI 的凋亡作用，包括奈拉替尼（neratinib），因为癌细胞严重依赖糖酵解和 TCA 途径作为燃料来源。由于它们在细胞凋亡和增殖中的作用是奈拉替尼（neratinib）作用背后的主要机制，我们通过 qPCR 和 ELISA 进一步验证了 CLC3 和 CDKN3 基因。微信扫描下方二维码了解更多：