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米哚妥林(midostaurin)逆转ABCB1介导的多药耐药性

时间:2021-09-14 14:18 来源:康安途 作者:康安途医疗旅游

  癌细胞中 ABC 转运蛋白的过度表达是多药耐药 (MDR) 的潜在机制,导致对化疗策略的反应不敏感。因此,MDR在临床上常常导致治疗失败。在这项研究中,我们发现米哚妥林(midostaurin)是一种食品和药物管理局 (FDA) 批准的抗白血病药物,可以拮抗 ATP 结合盒亚家族 B 成员 1 (ABCB1) 介导的 MDR。我们的结果表明,midostaurin 具有拮抗 ABCB1 介导的 MDR 的能力,而对 ATP 结合盒亚家族 G 成员 2 (ABCG2) 介导的 MDR 没有发现显着的逆转作用。我们随后的耐药机制研究表明,midostaurin 直接抑制 ABCB1 转运蛋白的外排功能,而不会改变 ABCB1 转运蛋白的表达水平或亚细胞定位。此外,米哚妥林(midostaurin)以剂量依赖性方式抑制 ABCB1 转运蛋白的 ATPase 活性。此外,我们的计算机对接研究预测,midostaurin 可以与 ABCB1 转运蛋白的底物结合位点相互作用。这一新发现可以提供一种有前景的治疗策略,即在临床中联合使用米司他林和抗癌药物可以克服 MDR 并提高癌症治疗的效率。

米哚妥林

  米哚妥林(midostaurin)是一种多激酶抑制剂,最初作为蛋白激酶 C (PKC) 抑制剂开发用于治疗实体恶性肿瘤,已被 FDA 批准用于治疗急性髓细胞白血病 (AML) 与 Fms-像酪氨酸激酶 3 (FLT3)-突变亚型。最近有报道称,米妥林联合标准化疗可以显着延长患有 FLT3 突变的 AML 患者的总体和无事件生存期。在这里,我们报告了当与常规抗肿瘤药物共同给药时,midostaurin 对 ABCB1 介导的 MDR 的逆转作用。

  在这个体外研究中,我们评估了米哚妥林(midostaurin)对ABCB1 介导的MDR 的影响。我们主要发现,在无毒浓度(200 和 500 nM)下,米哚妥林(midostaurin)可以以浓度依赖性方式显着克服 ABCB1 介导的一系列癌细胞系中的 MDR。首先,为了避免midostaurin 的细胞抑制作用引起的潜在逆转作用,我们进行了MTT 测定以评估midostaurin 在我们将在本研究中使用的细胞中的抗增殖作用。根据结果,我们使用 200 和 500 nM 的midostaurin 进行了进一步的逆转研究。我们的逆转研究表明,midostaurin 可以显着逆转 KB-C2 和 SW620/Ad300 细胞中 ABCB1 介导的 MDR,这些细胞分别通过秋水仙碱或阿霉素处理选择。而且,midostaurin 不能改变某些化疗底物药物在其相应的亲代 KB-3-1 或 SW620 细胞中的功效。此外,在 ABCG2 过表达的癌细胞 NCI-H460/MX20 中,midostaurin 不能拮抗 ABCG2 介导的 MDR。

  基于这些结果,我们假设米哚妥林(midostaurin)的逆转作用特定于与ABCB1 转运蛋白的相互作用。值得注意的是,我们随后通过基因转染细胞的逆转研究验证了这一假设。我们发现midostaurin也可以降低IC我们假设midostaurin 的逆转作用特定于与ABCB1 转运蛋白的相互作用。值得注意的是,我们随后通过基因转染细胞的逆转研究验证了这一假设。我们发现midostaurin也可以降低IC我们假设midostaurin 的逆转作用特定于与ABCB1 转运蛋白的相互作用。值得注意的是,我们随后通过基因转染细胞的逆转研究验证了这一假设。我们发现midostaurin也可以降低IC与亲本细胞相比,HEK293/ABCB1 细胞中阿霉素、紫杉醇和秋水仙碱的50值呈剂量依赖性,但与亲本 HEK293/pcDNA3.1 细胞系中的值不同。此外,midostaurin 不会使亲本 HEK293/pcDNA3.1 细胞系或 HEK293/ABCB1 细胞对顺铂(一种不使用 ABCB1 作为底物的药物)敏感。这些结果表明,midostaurin 完全逆转了 ABCB1 介导的 MDR。

  ABC 转运蛋白介导的 MDR 逆转可能涉及某些 ABC 转运蛋白的下调和/或亚细胞定位的改变。然而,如我们的蛋白质印迹和免疫荧光测定所示,未发现 ABCB1 蛋白的显着下调,并且在与 Midostaurin 孵育长达 72 小时后,所有 ABCB1 蛋白都位于 KB-C2 细胞膜上。换句话说,这些结果表明米司他林逆转 ABCB1 介导的 MDR 的机制不是由于蛋白质水平的下调或 ABCB1 转运蛋白的亚细胞定位的变化。然而,由于midostaurin是一种多激酶抑制剂,我们无法完全排除米多精的部分逆转作用可能与其对其他蛋白质的影响和/或与其他信号的潜在串扰相关的可能性,这可能会影响 ABCB1 转运蛋白的外排功能,这需要将来进一步研究。进一步的研究还应评估midostaurin 对ABCB1 蛋白表达水平的潜在影响,增加浓度或延长孵育时间。此外,一个名为翻译后修饰 (PTM) 的过程在蛋白质,尤其是转运蛋白的功能中起着重要作用。进一步的研究还应评估midostaurin 对ABCB1 蛋白表达水平的潜在影响,增加浓度或延长孵育时间。此外,一个名为翻译后修饰 (PTM) 的过程在蛋白质,尤其是转运蛋白的功能中起着重要作用。进一步的研究还应评估midostaurin 对ABCB1 蛋白表达水平的潜在影响,增加浓度或延长孵育时间。此外,一个名为翻译后修饰 (PTM) 的过程在蛋白质,尤其是转运蛋白的功能中起着重要作用。据报道,ABCB1 可以在 S661、S667、S671 和 S683 处磷酸化以调节其细胞表面运输,而 Pim-1 激酶可以防止 ABCB1 降解,从而实现糖基化和细胞表面表达。这些线索表明,有必要使用更高的浓度和/或更长的孵育时间来进一步确定 Midostaurin 对 ABCB1 的 PTM 的影响。

  随后,进行了药物蓄积和外排分析,以深入了解米哚妥林(midostaurin)对ABC转运蛋白介导的MDR衰减的作用机制。我们的结果表明,米哚妥林(midostaurin)可以显着增加ABCB1 过表达 KB-C2 细胞中 ABCB1 底物药物(阿霉素和 [3H]-紫杉醇)的细胞内浓度。Midostaurin 还可以显着阻止 [3H]-紫杉醇以浓度依赖性方式从 KB-C2 细胞中泵出。然而,阿霉素或 [3]没有显着变化H]-紫杉醇在亲代 KB-3-1 细胞中积累或流出。这些新发现与我们观察到的米司他林逆转作用一致。我们的机制研究还表明,midostaurin 可以通过靶向 ABCB1 转运蛋白的功能,增加某些底物药物(阿霉素和 [3H]-紫杉醇)在 ABCB1 过表达癌细胞中的积累。微信扫描下方二维码了解更多:

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(责任编辑:康安途医疗旅游)

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