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易瑞沙/吉非替尼可显着抑制鼠H22肝细胞癌的生长

时间:2021-09-14 11:29 来源:康安途 作者:康安途医疗旅游

  目的:探讨吉非替尼(易瑞沙)联合细胞毒剂顺铂(CDDP)对肝细胞癌(HCC)的抑制作用。

吉非替尼

  方法:使用雌性昆明小鼠和H22肝癌细胞。吉非替尼以 100 mg/kg 体重 (BW) 或卵磷脂液体的日剂量通过胃管饲法每天一次给药,连续 5 或 10 天。CDDP 或生理盐水 (NS) 每天一次腹膜内 (ip) 给药,连续 5 天。将小鼠随机分为对照组(卵磷脂,或 NS,ip)、CDDP 组(每日剂量,1.2 mg/kg BW;d1-5,或 d6-10),吉非替尼(d1-5,或 d6-10,或d1-10),吉非替尼联合 CDDP 组。实验第12天检测小鼠肿瘤抑制率(IR)、净BW、脾脏指数(SI)、胸腺指数(TI)和外周血细胞数量。

  结果:单独使用吉非替尼(IR:d1-10 组分别为 41% 和 d1-5 组为 30%)或单独使用 CDDP(IR:d1-5 组为 32-54% 或d6-10 组)。在吉非替尼 (d1-10) 联合 CDDP (d1-5) 组中观察到对 HCC 生长的最高抑制作用 (IR: 56%)。CDDP (d1-5) 和吉非替尼 (d6-10) 组的抑制作用也高于吉非替尼 (d1-5) 然后是 CDDP (d6-10) 组 (IR: 61%vs36%,P< 0.01) 在独立研究中。单独使用吉非替尼组小鼠的净BW、SI、TI和血细胞数量与对照组无显着差异。

  结论:吉非替尼(易瑞沙)可显着抑制鼠H22肝细胞癌的生长。如果在动物实验中CDDP治疗后使用吉非替尼,可以增强抑制作用。

  吉非替尼,一个苯胺基,是一种口服活性EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)对多种肿瘤的生长抑制作用。然而,吉非替尼对 HCC 的抑制作用尚不清楚。顺铂是一种常用的铂类似物,已在晚期癌症中显示出显着的单药细胞毒活性。

  本研究中使用植入的 H22 HCC 细胞的结果表明,单独使用吉非替尼 (100 mg/kg) 对小鼠 HCC 生长具有明显的抑制作用(IR:41 或 30%)。CDDP(1.2 mg/kg)被证明是该小鼠模型的合适剂量,可以达到显着的抑制作用(IR:32-54%)。吉非替尼对肿瘤生长的 IR 与 CDDP 没有显着差异,表明吉非替尼在两个实验中都可以作为单独的 CDDP 对肿瘤生长产生强大的抑制作用。吉非替尼还可以阻断EGFR,减少血管生成,诱导肿瘤细胞凋亡,从而产生抗肿瘤活性。在临床前和临床研究中,吉非替尼已显示出对多种癌细胞系、肿瘤异种移植模型和癌症患者的生长抑制作用。EGFR的上调表达在HCC中经常发现,并且与更具侵袭性的疾病和不良预后相关。EGFR 激活和/或功能的阻断可能被提议作为 HCC 的潜在治疗策略。

  我们试图通过化疗药物CDDP与吉非替尼联合来增强抗肿瘤功效,并确定抑制作用的增强是否取决于吉非替尼与CDDP联合的顺序。在实验中,CDDP和吉非替尼在不同的时间表以固定的日剂量一起给药,导致肿瘤消退的显着差异(IR:26%vs56%)。CDDP+/-吉非替尼和吉非替尼的顺序暴露后可以获得更高的对肿瘤生长的抑制作用,这表明CDDP+/-吉非替尼继之以吉非替尼可以提高对HCC生长的抑制作用。该结果可能与吉非替尼通过维持和增强细胞凋亡、减少DNA损伤的修复和抑制CDDP诱导的Pt-DNA加合物的去除来增强CDDP对癌细胞的细胞毒作用和不可修复的损伤的可能性有关。化疗药物CDDP可以快速而有力地杀死肿瘤细胞。吉非替尼同时或随后阻断 EGFR 信号传导可显着增强 CDDP 对 H22 肿瘤的抗肿瘤作用。有了这些结果,本研究可为吉非替尼联合细胞毒药物临床方案的合理设计提供一些信息。在肿瘤细胞系和几种肿瘤异种移植模型中,吉非替尼与细胞毒剂组合产生了加成或协同活性。

  已经证明,当在第一个实验中连续暴露于吉非替尼 5 天,然后是吉非替尼加 CDDP 5 天时,吉非替尼和 CDDP 的联合作用受到损害(IR:26%)。对该效应的可能解释可能是由于吉非替尼在 G0/G1 期阻滞或阻滞肿瘤细胞,在 CDDP 之前吉非替尼显着抑制了肿瘤细胞的生长。CDDP在G0/G1期对肿瘤细胞的作用较弱,因此CDDP的细胞毒性受损和减弱。结果表明,吉非替尼随后是 CDDP 不是肝细胞癌的合适组合。

  尽管在临床前实验中吉非替尼(易瑞沙)已显示出与化疗药物的协同作用,但两项大型临床试验的结果表明,在非小细胞肺患者的化疗中同时加入吉非替尼并没有增加临床获益。这些结果表明,应进一步研究吉非替尼联合细胞毒药物的适当顺序或适当时机。

  单独使用吉非替尼(易瑞沙)并没有显着降低植入 H22 肿瘤的小鼠的净 BW、SI 和 TI,表明吉非替尼可能不会损害宿主免疫系统的功能。吉非替尼对包括 WBC、RBC、HB 和 PLT 在内的外周血细胞数量没有产生显着影响。本研究的结果表明,单独使用 CDDP 可降低小鼠的净体重和免疫器官(脾脏或胸腺)的重量。吉非替尼没有降低免疫器官的重量。当TI和SI降低时,免疫器官重量下降,宿主免疫系统功能受损,肿瘤生长加快。血液学毒性和吉非替尼对免疫器官重量的影响在研究中不明显。

  综上所述,吉非替尼(易瑞沙)可显着抑制 H22 肿瘤的生长,而不会损失净 BW、SI 和 TI 以及对 WBC、HB、RBC 和 PLT 的血液学毒性。CDDP与吉非替尼联合使用可以进一步提高抑制作用。此外,依次暴露于 CDDP 和吉非替尼可以增强抗肿瘤活性。对于不同的化疗药物和不同类型的癌症,CDDP联合吉非替尼的模式可能会有所不同。微信扫描下方二维码了解更多:

易瑞沙


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(责任编辑:康安途医疗旅游)

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