泰瑞沙/奥希替尼长效抗肿瘤作用

　　第三代表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 奥希替尼（泰瑞沙）最初已被批准用于 T790M 阳性非小细胞肺癌 (NSCLC) 和最近用于EGFR突变 T790M 阴性 NSCLC 患者的一线治疗。与上一代 TKI 类似，尽管有很高的反应率，但最终会发生疾病进展，目前的临床研究集中在延缓奥希替尼耐药性出现的新策略上。在本研究中，我们研究了奥希替尼与培美曲塞或顺铂在 EGFR 突变的 NSCLC 细胞系和异种移植物中的组合。

　　方法

　　在 PC9T790M 异种移植模型中评估肿瘤生长，并通过形态测定法确定组织组成。PC9、PC9T790M 和 HCC827 细胞系被用来在体外测试奥希替尼和化疗组合的疗效。通过MTT测定和荧光显微镜评估细胞活力和细胞死亡。通过蛋白质印迹、荧光原位杂交分析、下一代测序和数字液滴 PCR 分析蛋白质表达和基因状态。

　　结果

　　在异种移植模型中，奥希替尼显着抑制了肿瘤生长，然而，正如预期的那样，50% 的小鼠产生了耐药性。奥希替尼与培美曲塞或顺铂的组合预防或至少延迟了耐药性的发生。有趣的是，这种组合增加了纤维化组织的比例，并在停止治疗后发挥了持久的活性。体外研究表明，该组合在抑制 PC9T790M 细胞以及 T790M 阴性 PC9 和 HCC827 细胞系中的细胞增殖和诱导细胞死亡方面比单一治疗具有更强的功效，表明该策略也可作为一线治疗.最后，我们证明了来自耐药肿瘤或体外产生的奥希替尼耐药克隆对培美曲塞不太敏感，促使在进展到奥希替尼治疗后的患者中使用不含培美曲塞的化疗方案。

　　结论

　　我们的结果确定了奥希替尼（泰瑞沙）与培美曲塞或顺铂之间的组合可能有助于治疗 EGFR 突变的 NSCLC 患者，这可能会延迟奥希替尼耐药性的出现并具有长期效果。

　　尽管临床前和临床研究已经探索了第一代 EGFR-TKI 和细胞毒药物的相互作用 ，但迄今为止，还没有关于化疗与第三代 EGFR-TKI（如奥希替尼）的临床前联合的数据。奥希替尼单药治疗的耐受性确实可以允许开发更有效的联合方案。

　　在本研究中，我们探讨了奥希替尼联合培美曲塞或顺铂在 NSCLC PC9T790M 裸鼠异种移植物中的疗效。当奥希替尼联合培美曲塞或顺铂每周插入单独奥希替尼时，观察到强烈的抗肿瘤作用。按照这种方法，没有肿瘤产生耐药性，这与单独使用奥希替尼治疗不同，后者在 50% 的小鼠中诱导获得性耐药。非常有趣的是，联合治疗提高了异种移植肿瘤内纤维化组织的百分比，并且当停止给药时小肿瘤没有再生，表明在根除实质肿瘤细胞方面具有更强的功效。

　　西妥昔单抗和曲妥珠单抗与奥希替尼（泰瑞沙）的组合最近被报道为预防奥希替尼耐药性的新策略，在动物研究中具有强大而持久的效果。

　　鉴于奥希替尼在一线治疗中的优越疗效，我们在 PC9 和 HCC827 细胞系中体外测试了奥希替尼与培美曲塞或顺铂的组合。在这些不含 T790M 的携带EGFR激活突变的细胞系中也证明了使用联合方案的优势，这表明应在 EGFR-TKI 中添加细胞毒性药物作为具有激活EGFR突变的晚期 NSCLC 的一线治疗。

　　结论

　　我们的临床前结果为在EGFRT790M 阳性和 EGFR-TKI 初治 NSCLC 患者中比较奥希替尼（泰瑞沙）与奥希替尼加化疗的随机研究提供了强有力的理论依据。特别是，评估奥希替尼联合铂类培美曲塞与单独使用奥希替尼的 III 期试验可能是显着延长EGFR突变 NSCLC 患者生存期的正确步骤。微信扫描下方二维码了解更多：