c-MET 和 PI3K 通路在 GBM 中失调，可以在临床前模型中驱动癌症生长。卡马替尼（capmatinib）是 c-MET 的小分子抑制剂；BKM120 是泛 I 类 PI3K 抑制剂。一项 Ib/II 期研究旨在评估 INC280+BKM120 在复发性 GBM 患者中的应用 (NCT01870726)。
方法
主要目标是估计卡马替尼（capmatinib）+BKM120 的 MTD/RP2D 并表征卡马替尼（capmatinib）+BKM120 和卡马替尼（capmatinib）单独的安全性/耐受性、药代动力学 (PK) 和抗肿瘤活性。主要资格标准是：年龄≥18 岁；ECOG PS ≤ 2，且在 ≤ 2 次既往全身治疗（包括 VEGF 抑制剂）后复发 GBM（RANO 标准）。为了纳入 Ib 期，需要 PTEN（PI3K 信号抑制因子）的突变/纯合缺失（无论 c-MET 状态如何）。对于单独使用卡马替尼（capmatinib）的 II 期，需要 c-MET 扩增（GCN > 5）。收集血液和肿瘤标本用于 PK 和分子分析。
结果
33 名患者被纳入卡马替尼（capmatinib）+BKM120 的六个 Ib 期剂量队列。DLT 是恶心、性格改变和转氨酶升高。MTD 确定为卡马替尼（capmatinib） 300 mg BID + BKM120 80 mg QD。RP2D 未宣布的原因是： 耐受性差；导致低 BKM120 暴露的药物相互作用；并且没有强有力的活动证据。卡马替尼（capmatinib）+BKM120二相臂没有打开。在卡马替尼（capmatinib）单药治疗组中，招募了 10 名患者（中位年龄 48 岁；70% 为女性，90% 为白种人）。常见的卡马替尼（capmatinib）相关 AE（所有级别）是恶心和疲劳。3 名患者疾病稳定为最佳反应 (RANO)。分子分析正在进行中。
结论
确定了卡马替尼（capmatinib）300 mg BID + BKM120 80 mg QD 的 MTD，两种剂量均低于单药 RP2D。在 PTEN 改变的 GBM 中观察到的组合效果有限。单独的卡马替尼（capmatinib）具有良好的耐受性，但在严重预处理的具有 c-MET 改变的 GBM 中没有显示出抗肿瘤活性的明确证据。微信扫描下方二维码了解更多：
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