背景：在新辅助治疗中，在HER2阳性和雌激素受体(ER)阳性乳腺癌患者中阻断HER2并使用芳香酶抑制剂可导致21%的患者病理学完全缓解。RB1上HER2和ER信号的收敛表明针对这些目标的联合药物干预可能是协同的。为了测试这种方法，我们在HER2阳性、ER阳性乳腺癌患者中联合palbociclib阻断RB1，氟维司群阻断ER，以及曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合阻断HER2。
方法：NA-PHER2是一项多队列、开放标签、探索性、2期研究，在意大利的七个地点完成。如果患者以前未经治疗、经组织学证实、单侧、侵袭性、HER2阳性、ER阳性乳腺癌且适合新辅助治疗，则他们有资格进入第一队列。患者每3周接受一次静脉曲妥珠单抗（8mg/kg负荷剂量，然后是6mg/kg）和静脉注射帕妥珠单抗（第一个周期为840mg负荷剂量，然后为420mg）治疗六个周期加口服palbociclib（125mg）4周周期内每天一次，共21天）和肌肉注射氟维司群（500毫克），每4周一次，共5个周期。共同主要终点是治疗2周和手术时（治疗后16周）Ki67表达相对于基线的变化以及从基线到手术的细胞凋亡变化。次要终点是临床客观反应（根据实体瘤中修改后的反应评估标准）和病理学完全反应。对所有符合资格标准的患者进行主要和次要终点评估。所有接受至少一个治疗周期的患者都进行了安全性评估。该试验已在ClinicalTrials.gov注册，编号NCT02530424。试验正在进行中，另外两个队列正在招募中。
发现：2015年5月20日至2016年2月8日期间，我们招募了36名患者，其中1名被认为不符合本研究的条件，5名在回顾性分析中被发现为HER2阴性。因此，35名患者被纳入安全性分析，30名患者接受了主要和次要终点评估。在基线时，几何平均Ki67表达为31·9(SD15·7)，而第2周时为4·3(15·0)(n=25；p<0·0001)和12·1(20·0)手术时（n=22；p=0·013）。细胞凋亡的几何平均值在基线时为1·2(SD0·3)，而在手术时为0·4(0·4；p=0·019)。30名患者中有29名（97%；95%CI83-100）在手术前即刻达到临床客观反应。手术时，8名（27%；95%CI12-46）患者的乳腺和腋窝淋巴结病理完全缓解。最常见的3级不良事件是中性粒细胞减少症（10例[29%]）、腹泻（5例[14%]）和口腔炎、丙氨酸转氨酶升高和超敏反应（每个事件1例[3%]）。研究中没有记录到4级或严重的不良事件，也没有死亡。
解读：palbociclib帕博西尼、氟维司群、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗联合用药对2周及手术时Ki67的表达有显着影响。在HER2阳性和ER阳性乳腺癌中，ER、HER2和RB1的三重靶向可能是一种有效的无化疗治疗策略。进一步的临床测试和额外的分子表征是必要的，不仅在激素受体阳性肿瘤中，而且在没有HER2扩增的肿瘤中也是如此。详情请扫码咨询：
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