HER2 阳性乳腺癌患者经常发生脑转移，转移性疾病患者的发生率为 30-55%。这些患者中枢神经系统病变的高发生率是由 HER2 阳性疾病对中枢神经系统部位的趋向性、总生存期延长和血脑屏障以外的抗 HER2 单克隆抗体活性较差来解释的。由于这些原因，中枢神经系统疾病在今天仍然是这种患者环境中的治疗挑战。由于尺寸小、分子量低，再加上它们的作用机制，酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 被认为是治疗 CNS 受累患者的潜在有效药物。
事实上，过去曾报道过 TKIs 的令人鼓舞的结果，无论是作为单一药物还是与化疗联合，在患有转移到 CNS 的 HER2 阳性乳腺癌的女性中。II 期试验 NEfERT-T 探索了紫杉醇（每 28 天第 1、8、15 天为80 mg/m2）加来那替尼（neratinib）的使用，标准剂量为每天口服 240 mg 或曲妥珠单抗（4 mg/kg 然后 2 mg /kg 每周）作为 HER2 阳性转移性乳腺癌女性的一线治疗。
患有 CNS 转移的女性，如果她们在适当的局部治疗后无症状并且在研究开始前至少 4 周没有使用类固醇和/或抗惊厥药，则可以入组。然而，总共只招募了 18 名中枢神经系统受累患者。该研究显示，两个治疗组的 mPFS 均为 12.9 个月（HR 1.02；95% CI，0.81–1.27；p = 0.89），所有患者亚组的结果相似。此外，ORR（74.8% 对 77.6%，p 0.52）、CBR（88.4% 对 85.2%，p 0.24）和 mDOR 在两组中也相似（HR 1.01；95 CI，0.78-1.32，p 0.92）。
有趣的是，作为次要研究终点的 CNS 复发在来那替尼（neratinib）组的患者中发生率较低（8.3% 对 17.3%；HR 0.48；95% CI，0.29–0.79；p = 0.002）。安全性特征与所有其他来那替尼（neratinib）研究报告的一致：最常见的 G3 不良事件是腹泻（30.4% 对 3.8%，p < 0.001）。
另一项 II 期多队列临床试验 TBCRC 022 评估了来那替尼（neratinib）对接受包括手术和/或放射治疗在内的先前治疗后进展的 CNS 转移患者的疗效。在 40 名连续接受 240 毫克/天常规剂量的来那替尼单药治疗的患者中，只有 3 名患者达到了部分缓解 (PR) (8%)。尽管有这些令人失望的结果，但在本研究的另外两个队列中，以 750 mg/m2BID 1–14/21的剂量进一步探索了来那替尼与卡培他滨的联合应用，这些队列是根据先前接受拉帕替尼定义的。
该研究显示，在拉帕替尼初治和预先治疗的患者中，CNS 总体反应率分别为 49% 和 33%，mPFS 分别为 5.5 和 3.1 个月。
总之，这些结果证实了来那替尼（neratinib）对 CNS 疾病的活性，指出化疗在提高 HER2 治疗效果方面的重要性，尤其是在难治性脑部疾病中。
2020 年圣安东尼奥乳腺癌研讨会报告了 NALA 试验的进一步见解。对基线时无症状和稳定 CNS 疾病的患者进行了事后分析（占总数的 16.3%，来那替尼（neratinib）和拉帕替尼组分别为 51 和 50 名患者），证实了 PFS 方面的积极趋势，有利于来那替尼（7.8 个月对 5.5 个月）。此外，该分析与主要分析类似，显示出较少的 CNS 疾病干预措施和较低的 12 个月后接受脑转移治疗的患者百分比（分别为 25.5% 和 36%）。来那替尼加卡培他滨也与 CNS-PFS 延长相关（12.4 个月 vs 8.3 个月）。这些数据为考虑来那替尼（neratinib）和卡培他滨作为 HER2 阳性转移性乳腺癌和 CNS 受累患者的有价值的选择提供了进一步的依据。微信扫描下方二维码了解更多：
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