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艾曲波帕eltrombopag在患者中的总体研究情况

时间:2021-08-26 10:17 来源:康安途 作者:康安途出国看病

  TPO 受体 c-Mpl 主要在 HSC 上表达。艾曲波帕(eltrombopag)通过与 c-Mpl 结合来启动信号转导,因此 Janus 激酶 2 磷酸化酪氨酸残基,从而刺激下游级联 STAT、PI3K、丝裂原活化蛋白激酶和细胞外信号调节激酶。因此,c-Mpl/TPO 信号通路被激活并部分调节 HSC 细胞周期进程和更新。之前甚至可以证明艾曲波帕通过骨髓 HSC 和造血祖细胞的扩增在脐带血移植中诱导多向反应。

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  在这些结果的基础上,几组在 HSCT 后持续性血细胞减少的情况下,假设并尝试使用艾曲波帕通过 TPO 激动剂刺激残留的 HSC,并取得了可喜的结果。唐等人。已经用艾曲波帕治疗了 12 名 HSCT 后患者,这些患者对继发性移植物功能不良的标准治疗反应不佳。共有 10 名(83.3%)患者对治疗有反应;8 人达到 CR,2 人达到部分反应。12 个月总生存率为 83.3%,所有 CR 患者均保持反应。Marotta等人报告了一项具有类似队列规模的进一步研究。使用艾曲波帕作为原发性移植失败和移植功能差的患者的一线治疗 (n = 13)。总体而言,7/13 (53.8%) 患者报告血液学反应,其中 6 名患者显示 CR (46.2%)。在这两项研究中,艾曲波帕的耐受性良好,并且没有报告克隆进化的迹象。与再生障碍性贫血使用的 150 毫克/天相比,相当低(通常 <100 毫克/天)。在我们的研究中,根据耐受性和反应,使用的初始剂量为 75 mg,然后在大多数患者中增加到每天 150 mg。

  在本队列中,共有 10/12 名患者 (83.3%) 获得 CR,实现了不依赖输血。这些结果是通过口服艾曲波帕单药治疗的患者获得的,这些患者的血细胞严重减少,否则可能需要 CD34+ 选择的干细胞加强或第二次异基因 HSCT 来恢复有效的造血功能。有趣的是,对 8 名患者在艾曲波帕治疗前的骨髓活检分析显示,存在 10-25% 范围内的细胞毒性 T 淋巴细胞(以 CD3+ 和细胞毒性颗粒相关 RNA 结合蛋白 TIA1 为标志)浸润。骨髓中细胞毒性T细胞的浸润是否会影响移植物功能不良的发生,目前尚不清楚。表明在再生障碍性贫血患者中,T 细胞克隆通过直接细胞 - 细胞接触和响应 CD34+ 细胞的 IFN-γ 分泌显着抑制造血祖细胞的生长。他们假设这些细胞毒性 T 细胞甚至可能导致再生障碍性贫血的发病机制。

  此外,铁过载已被证明对人 CD34+ 细胞的成红细胞分化具有抑制作用。它通过抑制 BCL2 基因表达来增加细胞内活性氧 (ROS) 的水平,从而促进未成熟成红细胞的凋亡。最近报道,升高的 ROS 水平与 DNA 损伤和细胞凋亡增加有关,导致移植功能差的患者骨髓中 CD34+ 细胞耗尽。这些研究支持高血清铁蛋白水平与移植物功能差之间的强关联。在一些再生障碍性贫血患者中,铁螯合疗法可能会导致显着的造血反应。描述了一名患有严重再生障碍性贫血的患者,移植后被诊断为移植物功能差,主要由于铁螯合治疗而实现完全造血恢复。

  在本研究中,艾曲波帕治疗开始前的中位铁蛋白水平为 3126(范围:897-6770)ng/ml,其中 9/12 患者的铁蛋白水平 >2000 ng/ml。这可能归因于大量的输血支持,因为几乎所有患者都是急性白血病患者。九名重度贫血患者中有六名进行了铁螯合,除一名(第 10 名)外,所有患者均不依赖输血。根据这一初步结果,可以假设艾曲波帕和铁螯合疗法之间存在协同作用。

  在最后一次随访时,3 名患者死亡,1 名原发性植入失败成功再移植。在其余 8 名患者中,7 名维持 CR 标准并且不依赖输血。我们的研究有几个限制因素,即回顾性特征、小队列规模以及缺乏用于比较药物效果的对照组。缺乏艾曲波帕开始和停止的明确标准,由临床病程决定。有必要进行更大的前瞻性研究来证实我们的初步结果。

  总之,在本研究中,在接受过大量预处理的 HSCT 后血细胞减少患者中,使用艾曲波帕获得了较高的总体缓解率。这些初步发现证实了先前小组的结果,表明 HSCT 后出现难治性血细胞减少症的患者可能会受益于艾曲波帕的治疗。现在艾曲波帕的价格是多少?更多详情可咨询下方微信。

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(责任编辑:康安途海外就医)

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