RET融合阳性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者对 RET 抑制剂赛尔帕替尼 (LOXO-292) 有客观反应在 2019 年世界肺癌大会 (WCLC) 上。
中位反应持续时间和中位无进展生存期 (PFS) 超过一年半。在未接受过治疗的患者中，赛尔帕替尼产生了 85% 的客观缓解率。
涉及 500 多名患者的安全数据表明，不良事件主要是低级别的，与药物无关。
纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的医学博士 Alexander Drilon 说：“赛尔帕替尼(LOXO-292) 在经过大量预处理的RET融合（阳性非小细胞肺癌）患者群体中表现出强大而持久的抗肿瘤活性。”“结果与基因驱动肺癌的其他有效、选择性和 CNS 活性疗法一致，例如 EGFR 和 ALK。”
他补充说，已计划对新诊断的RET融合阳性非小细胞肺癌患者进行一项随机全球 III 期试验，该试验将赛尔帕替尼(LOXO-292) 与铂类培美曲塞化疗联合或不联合派姆单抗（Keytruda）。预计将在年底前向 FDA 提交赛尔帕替尼的新药申请。
多种类型的恶性肿瘤由RET融合演变而来，在大多数情况下不常见 (<1%)。然而，大约 2% 的 NSCLC 与基因融合有关，10% 到 20% 的甲状腺癌也是如此。
Drilon 说，RET融合是“真正的”肺癌驱动因素。它们与其他驱动程序改变相互排斥，在体外和体内转化和可操作，并且与多达一半的晚期RET融合癌症患者的脑转移有关。
他继续说，多激酶抑制剂在RET融合肿瘤中具有适度的临床益处，并具有显着的脱靶（非RET）毒性。一些证据表明免疫疗法，包括 PD-1/PD-L1 抑制剂，在驱动阳性 NSCLC 中降低了疗效，包括与RET融合相关的肿瘤。
没有 RET 抑制剂获得监管批准用于治疗RET依赖性肿瘤。赛尔帕替尼(LOXO-292) 在体外和体内均表现出有效和选择性的 RET 抑制，为该药物的临床试验提供了理论依据。
Drilon 展示了赛尔帕替尼在RET改变的癌症中的 LIBRETTO-001 试验的 NSCLC 队列的主要结果。研究人员共招募了 531 名患者进行 I 期剂量递增研究和 160 mg BID 剂量赛尔帕替尼的 II 期开放标签评估。
LIBRETTO-001 患者群体包括 253 名RET融合阳性 NSCLC患者。研究人员关注了 184 名有既往接受过铂类化疗证据的患者，在排除了既往接受过非铂类化疗或患有不可测量疾病的患者以及 39 名证明未接受过治疗的患者后，将名单缩减至 105 名（主要分析集）疾病。研究人员对赛尔帕替尼(LOXO-292) 在未治疗疾病患者中的表现进行了单独分析。
主要终点是客观反应率，次要终点包括反应持续时间、PFS 和安全性。对于继续获益的患者，允许在疾病进展之后进行治疗。
对基线特征的回顾显示，之前接受过含铂化疗的 105 名患者的中位年龄为 61 岁，女性占患者的 59%，并且该队列之前接受过中位数为 3 种全身性治疗方案（范围从1 到 15）。此外，55% 的患者曾接受过 PD-1/L1 抑制剂（与铂类化疗同时或序贯）治疗，48% 的患者之前曾接触过一种或多种多激酶抑制剂。Drilon 说 35% 的患者有脑转移。
39 名患者的初治队列具有相同的中位年龄、类似的女性优势和较低的脑转移患病率 (18%)。
对于这两个组合，实验室数据显示最常见的RET融合伙伴是KIF5B(59%) 和CCDC6(22%)。11% 的患者未发现融合伴侣。
疗效分析显示总体反应率为 68%，包括 2% 的患者完全反应。另有 26% 的患者病情稳定，疾病控制率 (DCR) 为 94%。只有 2% 的患者有进展性疾病作为最佳反应，因为其余患者无法评估反应。
Drilon 报告称，11 名中枢神经系统受累患者的 DCR 为 100%，其中客观反应率为 91%。
在 34 名可评估反应的初治患者中，85% 有客观反应，9% 病情稳定，导致 DCR 为 94%。
主要分析集中有反应的患者的中位反应持续时间 (DOR) 为 20.3 个月，中位 PFS 为 18.4 个月。两个终点的随访时间都少于 10 个月。在初治组中，中位随访 4.8 个月后尚未达到中位 DOR，中位随访 3.7 个月后中位 PFS 也未达到。
赛尔帕替尼(LOXO-292) 安全性分析显示，很少有≥3 级治疗出现的不良事件 (TEAE)。在主要分析集中，常见的 TEAE（所有级别）是口干（32%）、腹泻（31%）、高血压（29%）、AST 升高（28%）、ALT 升高（26%）、疲劳（ 24%)、便秘 (22%)、头痛 (20%)、恶心 (19%)、外周水肿 (19%) 和肌酐升高 (18%)。常见的≥3 级 TEAE 是高血压 (15%)。超过 8% 的患者没有发生其他≥3 级的 TEAE。未治疗组的安全性分析产生了类似的 TEAE 模式。微信扫描下方二维码了解更多：
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