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帕纳替尼ponatinib诱导的心脏毒性

时间:2021-08-25 10:51 来源:康安途 作者:康安途海外就医

  目标:酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)彻底改变了慢性粒细胞白血病(CML)的治疗。然而,这些药物的心脏毒性仍然是一个严重的问题。这些心脏不良反应的潜在机制在很大程度上是未知的。  

  描绘TKI相关心功能障碍的潜在机制可以指导潜在的预防策略、救援方法和未来的药物设计。本研究旨在确定批准的CMLTKI的心脏毒性潜力,定义相关的信号机制并确定潜在的替代品。 

帕纳替尼,ponatinib 

  方法和结果:在这项研究中,我们采用了一种斑马鱼转基因BNP报告系,该报告系在nppb启动子(nppb:F-荧光素酶)的控制下表达荧光素酶,以评估所有批准的CMLTKI的心脏毒性。  

  我们的体内筛选确定帕纳替尼是批准的CMLTKI中最具心脏毒性的药物。然后使用斑马鱼和分离的新生大鼠心肌细胞的组合,通过证明帕纳替尼ponatinib抑制心脏促存活信号通路AKT和细胞外信号调节激酶(ERK),并诱导心肌细胞凋亡,我们描绘了ponatinib诱导的心脏毒性的信号机制。  

  作为概念证明,我们通过施用Neuregulin-1β(NRG-1β)增强了AKT和ERK信号,这阻止了帕纳替尼诱导的心肌细胞凋亡。我们还证明了帕纳替尼诱导的心脏毒性不是由成纤维细胞生长因子信号传导的抑制介导的,这是帕纳替尼ponatinib的一个众所周知的目标。最后,我们对CML批准的TKI的心脏毒性潜力进行了比较分析,确定asciminib(ABL001)是具有T315I突变的CML患者的潜在心脏毒性治疗选择。  

  结论:在此,我们使用体内和体外方法的组合系统地筛选CMLTKI的心脏毒性,确定TKI心脏毒性的新分子机制,并确定心脏毒性较小的替代品。详情请扫码咨询:

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(责任编辑:康安途海外就医)

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