复发性或难治性急性淋巴细胞白血病因其预后不良而构成重大的临床挑战，即使使用新疗法也显示出不到一年的存活率。在本报告中，我们描述了在急性淋巴细胞白血病 (ALL) 患者中安全有效地使用曲美替尼（Trametinib）联合达沙替尼。据我们所知，这是首个成功使用曲美替尼和达沙替尼等两种靶向药物治疗 Ph+ ALL 和复发性胰腺炎儿科患者的报告。
一名患有 ALL 和费城染色体 (Ph+) 的 6 岁男孩，患有复发性天冬酰胺酶相关性胰腺炎。根据临床特征、实验室分析、形态学、免疫学、细胞遗传学和分子学方面的骨髓穿刺评估，患者被诊断为 ALL。该患者接受了达沙替尼联合中等风险导向的化疗。然而，由于天冬酰胺酶相关性胰腺炎复发，患者不得不放弃天冬酰胺酶巩固治疗。考虑到复发风险高，我们采用曲美替尼和达沙替尼联合化疗作为维持化疗。
结果：6个月后，无明显副作用或残留病灶。
我们建议曲美替尼（Trametinib）和达沙替尼的组合可能是治疗潜在复发/难治性 Ph+ ALL 患者的可行选择。
酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 的引入显着改善了费城染色体 (Ph+) 和急性淋巴细胞白血病 (ALL) 患者的管理和预后。完全缓解率介于 91% 和 98% 之间，史无前例的 4 年总生存率高达 71%。Ph+ ALL 儿科患者在接受计划的天冬酰胺酶治疗疗程不足时复发率很高。与接受足够剂量的计划治疗的患者相比，这些患者的结果较差。
一些数据表明，丝裂原活化蛋白激酶途径的抑制增加了对糖皮质激素和可能对其他药物的化学敏感性，使其成为预防和/或治疗复发性疾病的有吸引力的目标。在这里，我们报告了一个非常罕见的 Ph+ ALL 和复发性胰腺炎病例，用曲美替尼联合达沙替尼治疗。此外，我们证明了这些靶向药物在儿科患者中的安全有效使用。
在本病例报告中，我们证明了丝裂原活化蛋白激酶 (MEK) 抑制剂曲美替尼（Trametinib）联合达沙替尼在 Ph+ ALL 患者中显示出安全有效的治疗方案。首先，MEK 抑制可以克服 TKI 耐药性。在 Abl (BCR-ABLT315I) 的残基 315 处苏氨酸取代异亮氨酸形成了一种对几乎所有 TKI 都具有耐受性的蛋白质，因为 Bcr-Abl 抑制剂不刺激 BCR-ABLT315I 通路，而 TKI 和 MEK 抑制剂协同作用以抑制 TKI BCR-ABLT315I Ba/F3 细胞的生长。这在小鼠中诱导了耐药性慢性粒细胞白血病的合成致死，并代表了对 AML 患者的有益治疗策略。Trametinib 与 TKI 联合使用可通过其调节分子 MEK 阻止耐药性的发展。正如其他研究所建议的那样，添加次最大浓度的 MEK 抑制剂会阻止 ERK 再激活并使细胞对 TKI 治疗敏感，从而产生协同组合。
在我们的案例中，我们证明与单独使用达沙替尼相比，该药物组合没有显示任何显着增强的细胞毒性活性。在治疗方案中加入曲美替尼后，WBC 和 ANC 保持在 3 × 109/L 和 0.5 × 109 以上/L，分别比引入药物前更频繁（分别为 77% 对 83% 和 72% 对 83%）；这可能与曲美替尼治疗前的感染热有关。与曲美替尼联合治疗后谷氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶和肌酐的平均值略高，而尿素的平均值相似。因此，联合治疗对肝肾功能的毒性作用增加。然而，这些差异的临床意义仍不确定，需要长期随访的研究。
总之，我们的研究结果支持使用曲美替尼（Trametinib）作为复发性 ALL 的潜在治疗方法。需要其他研究，例如大样本多中心研究，以进一步阐明这种治疗方案的有效性和安全性。微信扫描下方二维码了解更多：
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