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HER2扩增是克唑替尼(crizotinib)耐药机制

时间:2021-05-26 10:25 来源:康安途 作者:康安途医疗旅游

  携带MET14外显子跳跃突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者可以从克唑替尼治疗中受益。目前,对克唑替尼(crizotinib)的主要耐药机制是MET D1228N和Y1230C突变。我们报道了一例中国非小细胞肺癌患者,通过靶向下一代测序(NGS)检测到的MET14外显子跳越在克唑替尼治疗后实现了临床和影像学缓解。然后,疾病进展时检测到多个基因的扩增,例如erb-b2受体酪氨酸激酶2(HER2),表明对克唑替尼具有新的耐药机制。最终,患者死于癌症相关因素。这是首例跳过MET14外显子的NSCLC病例,该病例报告了克唑替尼治疗期间进展时的HER2基因扩增。

克唑替尼

  一名没有吸烟史的65岁妇女因咳嗽和胸痛住院。2015年2月,该患者被诊断为Ib期(pT2aN0M0)浸润性肺腺癌,其中肺泡腺癌为主要类型(ALK IHC,阴性; EGFR ARMS-PCR,阴性)。该患者在DFS术后8个月接受了辅助化疗(吉西他滨+卡铂)。2015年10月,通过CT随访检查发现肿瘤复发和转移,患者接受了PFS化疗14个月(一线培美曲塞+卡铂+贝伐单抗,培美曲塞维持化疗+贝伐单抗)。2017年1月,通过后续CT扫描检测到了肺部病变的进展,并进行了二线化疗(紫杉醇脂质体+卡铂)。

  2017年6月,患者进展,使用靶向NGS对422种与癌症相关的基因进行了肿瘤活检(通过支气管镜)和血浆进行突变分析[补充材料。根据KAPA库定量试剂盒的说明,获得片段化的DNA或ctDNA(> 20 ng)用于测序文库的构建,并将Hiseq 4000 NGS平台(Illumina)用于高通量测序。在患者的组织和血浆中均检测到MET外显子14c.2942-17_2942-6del12跳跃突变(组织丰度6.4%;血浆丰度0.5%)和其他肿瘤特异性突变未检测到。自2017年6月起,患者接受克唑替尼治疗,肿瘤影像学显示42天后肿瘤消退,显示出部分反应(PR)。

  2017年11月,随着肿瘤的进展,再次进行了NGS的肿瘤活检(通过支气管镜)和血浆。检测到MET外显子14c.2942-17_2942-6del12跳跃突变,血浆丰度为1.7%,组织丰度为24.1%。在活检中,我们还检测到ERBB2基因扩增了近2.2倍,HRAS基因扩增了近2.1倍,SRC基因扩增了近2.2倍,GATA2基因扩增了近2.5倍,单个RB1基因的拷贝数丢失,SOX2基因的近2.8倍扩增,TUBB3基因的近2.1倍扩增,MYCN基因的近2.3倍扩增,CREBBP基因的Q2326E突变,丰度为7.5%,以及HGF基因的Y712C突变,丰度为7.1%。IHC用于测量肿瘤活检组织中HER2蛋白的表达。

  2017年12月,对患者术后石蜡包埋的组织进行了回顾性NGS分析,检测到MET外显子14c.2942-17_2942-6del12跳跃突变(MAF 15.2%)。

  我们观察到一名患有MET14外显子跳跃的患者的肺泡腺癌病例。该患者对克唑替尼的反应近5个月。据报道,中国NSCLC患者中MET14外显子跳跃突变的发生率为0.9%,其中肺腺癌为83%,肺鳞癌为0.8%,肺腺鳞癌为0.8%。目前,尚未报道有MET 14外显子跳跃突变的肺腺癌患者的组织学类型。

  配置文件1001分析了克唑替尼在MET外显子14跳跃治疗非小细胞肺癌中的疗效。这项研究得出44%的OR,发现克唑替尼通常具有良好的耐受性。Profile 1001中的中位治疗时间为5.3个月,与本报告中近5个月的PFS一致。

  几例病例报告探讨了MET14外显子跳跃突变患者对克唑替尼的耐药机制。这些患者最初接受一线或二线化疗和局部放疗。当疾病进展时,他们接受克唑替尼治疗并达到部分缓解(PR),直到疾病再次进展。然后他们再次接受了基因检测。一名患者被检测到新的MET D1228N突变和预先存在的MET外显子14跳跃突变D1010H;在另一种情况下,预先存在的MET外显子14跳跃突变D1010H的水平降低到10.9%,而MET Y1230C突变的水平增加到3.5%;在另一种情况下,在先前存在的MET外显子14跳跃突变的基础上,出现了新的MET19 外显子D1228N / H和Y1230H突变,这意味着三个突变同时存在。上述案例表明,D1228和Y1230突变可能是MET14外显子过突变患者对克唑替尼具有抗性的主要原因。MET Y1230和D1228突变被证明是体内获得的对MET抑制剂的抗性机制。当我们报告中的患者在克唑替尼治疗后部分缓解时,我们进行了活检和ctDNA检测。在活检中检测到HER2基因扩增。HER2,也称为ERBB2,是一种具有受体酪氨酸激酶(RTK)活性的跨膜糖蛋白,是表皮生长因子受体(EGFR)家族的成员。不需要配体激活,HER2基因扩增和蛋白质过表达就可以直接诱导HER2同二聚体或异二聚体的形成,激活受体酪氨酸激酶(RTK)和下游信号通路,并促进肿瘤细胞的增殖和转移。HER2基因扩增可通过促进肿瘤细胞的增殖,侵袭和转移来提高HER2蛋白的表达并参与肿瘤的发生和发展,并影响预后,并可能降低肿瘤对EGFR-TKIs的敏感性,成为首发耐药机制之一。代EGFR-TKIs。克唑替尼抑制了MET14外显子跳跃引起的连续MET激活,而HER2蛋白表达升高也促进了肿瘤细胞的增殖,这表明旁路激活也可能是克唑替尼在MET14外显子跳跃治疗NSCLC中的耐药机制。

  当我们报告中的患者在克唑替尼治疗后部分缓解时,进行了活检,其中我们检测到SOX2基因扩增和RB1基因单拷贝丢失。SOX2是干细胞转录因子,在胚胎发生中起关键作用。它属于一组基因(Oct4,SOX2,NANOG),可以将人类体细胞重编程为多能干细胞。SOX2以各种组织学类型的肺癌,例如小细胞肺癌(SCLC),肺鳞状癌和肺腺癌中过度表达。小细胞肺癌中的基因组变异谱已确定SOX2为治疗干预的潜在靶标。RB1基因在细胞周期的G1期起调节作用,因此RB1基因的缺失将导致对G1控制的丧失。该基因在SCLC转化中具有关键作用。分子测序证实,从抗性EGFR突变NSCLC转化的SCLC细胞100%具有RB1基因缺失。该基因改变在SCLC转化之前的NSCLC中不存在,或者在SCLC转化之后的其余NSCLC中不存在,表明RB1基因缺失在SCLC转化中起关键作用。此外,在活检中检测到SOX2基因扩增和RB1基因单拷贝丢失,提示克唑替尼耐药后可能存在向SCLC的转化。2013年,NCCN NSCLC指南指出,对EGFR-TKIs的耐药机制之一是从NSCLC向SCLC的转化,约占3%至15%。我们报告中的案例表明,SCLC转化可能是克唑替尼治疗MET外显子14跳跃的耐药机制之一,尚需更多证据。

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(责任编辑:康安途医疗旅游)

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