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克唑替尼crizotinib的不良事件的处理

时间:2021-05-25 11:21 来源:康安途 作者:康安途出国看病

  迄今为止,在整个临床试验(PROFILE 1001,PROFILE 1005和PROFILE 1007)中,最常见的克唑替尼(crizotinib)不良事件(发生在25%以上的患者中)是视力障碍,恶心,腹泻,呕吐,浮肿,转氨酶升高,便秘,和疲劳,大多数事件的严重性为1/2级,导致克唑替尼停用的治疗相关AE发生率分别为2%(PROFILE 1001),4%(PROFILE 1005)和6%(PROFILE 1007)。窦性心动过缓也很常见,尽管由于它通常是无症状的,所以并不总是报道为AE。其他重要但较不常见的毒性包括肺炎,QTc延长和严重的肝毒性。另外,据报道,克唑替尼治疗可导致男性性腺功能减退。研究人员归因于克唑替尼的具有致命后果的事件包括肝衰竭,肺炎和室性心律不齐。在克唑替尼临床试验中通常观察到丙氨酸转氨酶(ALT; 1-4、71%)和天门冬氨酸转氨酶(AST; 1-4、61%)的水平升高。

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  视力障碍

  在克唑替尼临床试验中,最常报告的AE是1/2级视力障碍(59–62%)。这些包括视力障碍,视光检查,视力模糊,玻璃体漂浮物,畏光和复视。在实践中,患者通常报告视力障碍为周围视觉中的闪光或尾灯闪烁,阴影重叠或余像,最常见的情况是在适应光照条件(昏暗或明亮)期间发生[[20]]。在PROFILE 1005中,随着克唑替尼治疗时间的延长,报告视觉效果的患者比例减少:第2周期,65%;周期3,58%; 周期4,55%;而第5次循环,50%。一般而言,视觉障碍据报道是短暂的(<30 s或30-60 s),或者没有或有一点麻烦,对他们的日常生活活动几乎没有影响。

  胃肠道毒性

  克唑替尼相关的胃肠道毒性包括恶心(47–57%),呕吐(39–47%),腹泻(41–60%)和便秘(28–42%)。这些通常是轻度或中度(1/2级);迄今为止的所有临床研究中,每种毒性中只有不到1%为3/4级。恶心和呕吐通常发生在治疗的早期,首次发作的中位时间为2至3天。在治疗过程中,常见的与治疗相关的1级胃肠道AE的发生率随时间而降低。

  胃肠道毒性通常可以通过支持治疗来控制,而不是减少或中断克唑替尼的剂量;但是,在极少数情况下,可能需要降低剂量。根据产品特征摘要(SmPC)中的规定,对克唑替尼的吸收只有很小的食物作用;因此,它可以与食物一起或不与食物一起使用。一些医生报告说,呕吐可能在早晨更频繁地发生,可以通过在饮食中或饭后和/或与之同时服用镇吐药(如甲氧氯普胺)一起服用克唑替尼来缓解呕吐。应谨慎使用5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂(例如,恩丹西酮),因为它们可以延长QT间隔,这是克唑替尼观察到的AE。腹泻通常可以用洛哌丁胺或可待因磷酸治疗。如果需要减少剂量,应将克唑替尼减至每天两次200毫克。如果需要进一步减少剂量,则应将剂量调整为每天一次250毫克。

  心脏毒性

  克唑替尼治疗可观察到心动过缓和QTc延长。虽然在其他激酶抑制剂中观察到QTc延长,心动过缓是克唑替尼。在对PROFILE 1001和PROFILE 1005中42例克唑替尼治疗的患者进行的回顾性分析中,相对于基线,平均治疗中心率降低为每分钟26.1次心跳。此外,尽管在所有情况下这都是无症状的,但69%的患者至少经历过一次窦性心动过缓(心率≤60 bpm)。达到最低心率的平均时间为18.6周。发生窦性心动过缓风险较高的患者年龄较大(55.8岁vs. 47.8岁;p  = 0.0336),并且治疗前心率较低(平均77.9 vs. 100.6 bpm;p  = 0.002)。

  肝毒性

  在PROFILE 1007中,报告了38%的克唑替尼治疗患者的ALT水平升高,而16%的克唑替尼治疗的患者ALT升高3/4级。对PROFILE 1001和PROFILE 1005的1000多名患者的血液样本进行的详细实验室分析显示,肝酶频繁升高,通常发生在治疗的前2个月。ALT和AST升高分别占70.9%和61.3%的病例,分别为3级或4级,分别占7.4%和3.2%的病例。在该分析中,由于肝AE导致的暂时停药或剂量减少发生在5.3%的患者中。尽管有1.3%的患者必须永久停药,但转氨酶升高通常是可逆的,使患者可以以相同或更低的剂量继续服用。截至2013年3月31日,共有16例严重的可能由药物引起的肝损伤(ALT升高至正常值[ULN]≥3×上限,同时或随后总胆红素升高至≥2×ULN)。临床研究,自发来源或有同情心的使用已报告了无胆道阻塞,溶血或除克唑替尼治疗外这些发现的任何明显或可能的解释。

  性腺机能减退

  克唑替尼治疗后14-21天内,睾丸激素水平迅速下降。停用克唑替尼后,发现这是可逆的。在一份报告中,平均总睾丸激素水平在32例克唑替尼治疗的患者中有27名(84%)低于正常下限(LLN)25%,而在19克非克唑替尼治疗的患者中有6名患者的正常睾丸激素水平比LLN高29%(32% ;p  = 0.0012)。

  除了降低两种主要睾丸激素结合蛋白(白蛋白和性激素结合球蛋白)的水平,促黄体生成激素和刺激卵泡的激素水平也迅速下降,这表明克唑替尼可能具有中枢介导的作用。总共,接受克唑替尼治疗的游离睾丸激素水平低和总睾丸激素水平低的患者分别有84%和79%表现出与雄激素缺乏症一致的症状。值得注意的是,除了性功能障碍外,疲劳可能是睾丸激素水平低下的常见症状。现在克唑替尼的价格是多少?更多详情可咨询下方微信。

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(责任编辑:康安途海外就医)

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