卡博替尼(XL184)在三线治疗中的疗效

　　在过去几年中，随着两种新的护理标准一线治疗药物（lenvatinib以及atezolizumab和bevacizumab的联合使用）的引入，晚期肝细胞癌的系统治疗已发生了显着变化。在第二行。尤其是，在瑞格非尼，雷莫昔单抗和卡博替尼（XL184）被批准后，二线治疗的前景已变得十分复杂，在临床实践中提出了严峻的挑战。在这篇综述中，我们集中于卡博替尼，一种多激酶抑制剂，在随机III期CELESTIAL试验中被证明可有效改善先前用索拉非尼治疗的患者的总体生存率和无进展生存率。CELESTIAL是唯一将三线患者纳入研究的III期研究，并且在多次事后分析中证实了卡博替尼的疗效，而与甲胎蛋白水平，白蛋白-胆红素评分，年龄和先前索拉非尼治疗的持续时间无关。CELESTIAL试验中卡博替尼的安全性与用于HCC的其他多激酶抑制剂相当，常见的≥3级不良反应为腹泻，掌-红斑感觉异常，疲劳，高血压和天冬氨酸转氨酶升高。在年轻和老年患者中，耐受性没有差异，并且在治疗期间与安慰剂相比，生活质量得到了显着改善。在这篇评论中，我们还特别提到了卡博替尼在通常被排除在临床试验之外的人群中的使用，例如老年患者和Child-Pugh B患者。最后，我们介绍了正在测试卡博替尼的新治疗策略，其中最显着的是在COSMIC-312 III期试验的一线治疗中卡博替尼和阿泰珠单抗的组合，以及在免疫检查点抑制剂进展后使用卡博替尼的方法。

　　卡博替尼是一种口服多激酶抑制剂（MKI），靶向血管内皮生长因子受体（VEGFR1-3），TAM激酶家族（TYRO3，AXL和MER），KIT，RET，FLT3和MET，它们在血管生成和肿瘤发生中起关键作用。 通常与HCC的进展和对索拉非尼的获得性耐药有关。卡博替尼诱导的MET和VEGFR2信号的抑制，导致必需的致癌途径被阻断，从而触发了内皮细胞和肿瘤细胞的凋亡，并在一些临床前模型中引发了肿瘤消退。

　　CELESTIAL试验是一项多中心，随机，双盲，安慰剂对照的III期临床试验，研究了卡博替尼在晚期HCC中的作用。主要终点是OS和次要终点是PFS并根据RECIST标准版本1.1客观响应率（ORR），在意向性治疗（ITT）人群中进行评估。符合条件的患者在组织学上已确诊为晚期肝癌，最多可采用两种先前的全身疗法（至少一种索拉非尼），肝功能得以维持（Child-Pugh A级）和东部合作肿瘤小组（ECOG）的表现状态来诊断疾病进展（ PS）得分为0或1。根据疾病病因（有或没有丙型肝炎病毒[HCV]的乙肝病毒[HBV]；没有HBV的HCV；或其他病因）对患者（n = 707）进行分层。亚洲与世界其他地区）和疾病扩展（大血管浸润[MVI]，肝外疾病传播[EHS]或两者[是或否]），并按2：1的比例随机分配接受卡博替尼，口服每天60 mg连续剂量，或匹配安慰剂。

　　值得注意的是，每个地区的分层归因于HCC流行病学，因为发病机理主要是由亚洲国家中的HBV引起的，而HCV是世界其他地区常见的病因。在ITT人群中，卡博替尼的OS显着改善，与安慰剂相比，卡博替尼的OS中位数为10.2个月（95％置信区间[CI]，9.1–12.0），与安慰剂相比降低了24％，而8.0个月（95％CI） （6.8-9.4）；安慰剂（危险比[HR] 0.76； 95％CI，0.63-0.92； p = 0.005）。在仅接受过索拉非尼治疗的纯二线人群中，卡博替尼的中位OS为11.3个月，而安慰剂组为7.2个月（分层HR 0.70，95％CI，0.55-0.88）。而且。

　　与其他二线疗法的比较

　　如前所述，在第二线治疗方案中，目前基于III期数据可获得不同的治疗选择，即雷戈非尼，卡博替尼拉莫昔单抗。但是，由于缺乏直接的比较和登记人口的差异，因此难以比较其结果。在这种情况下，进行了匹配调整间接比较（MAIC），以比较CELESTIAL和RESORCE试验的结果，仅考虑接受卡博替尼作为二线治疗的人群。尽管没有统计学上显着的OS差异出现（卡博替尼11.4个月，雷戈非尼10.6个月，p = 0.35），但卡博替尼的PFS更长（卡博替尼5.6个月和雷戈非尼3.1个月，p = 0.0005）。但是，潜在的混淆因素由两项试验中使用的评估时间表不同（CELESTIAL试验中每8周一次，前8个周期每6周一次，然后RESORCE试验中每12周一次）表示。最近进行的MAIC用于比较CELESTIAL和REACH-2试验的结果，仅考虑基线AFP≥400ng / mL的CELESTIAL试验的二线人群（n = 202）。没有观察到统计学上显着的OS差异（卡博替尼10.6个月，雷莫昔单抗8.7个月； p = 0.104），而卡博替尼获得的PFS明显更长（5.5个月，雷莫昔单抗为2.8个月； p = 0.016）。再次，两项研究中使用的评估时间表不同（CELESTIAL试验中每8周一次，头6个月每6周一次，然后REACH-2研究每9周一次）可能代表了潜在的混淆因素。

　　卡博替尼在三线治疗中的疗效

　　CELESTIAL试验的人群最多可以接受两行先前的全身性治疗，入组患者中有27％（n = 192）接受卡博替尼作为三线治疗。这些患者的生存期短（双臂中位OS 8.6个月，HR 0.90； 95％CI，0.63-1.29），比接受卡博替尼二线治疗的患者（卡博替尼11.3 vs安慰剂7.2个月，HR 0.70）短； 95％CI为0.55-0.88），但仍保留了PFS优势（卡博替尼为3.7个月，而安慰剂为1.9个月，HR为0.40； 95％CI为0.32-0.50）。

　　但是，该试验无法检测这两个阶层中的生存差异。尽管如此，即使近年来在一线和二线治疗中引入了新的治疗方法，卡博替尼是唯一经过验证的三线治疗选择。特别是，在CELESTIAL试验中，只有不到5％的患者在接受ICI二线治疗后接受卡博替尼治疗。但是，尽管人数很少，具体而言，分别在三线治疗中接受卡博替尼和安慰剂的14和3名患者已接受了先前的ICI以及所需的索拉非尼。卡博替尼组中位OS的中位值为7.9个月，PFS的中位值为3.7个月，与整个三线亚组的结果一致。微信扫描下方二维码了解更多：