卡博替尼(XL184)的高活性剂量

　　卡博替尼（XL184）是口服MET / VEGFR2抑制剂。卡博替尼的最新II期研究（每天100mg）表明，对转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的受试者的骨扫描改善，但是不良事件（AEs）导致频繁的剂量减少。本研究旨在确定卡博替尼在较低起始剂量下的疗效和耐受性。

　　自适应设计用于确定60mg，40mg和20mg中最低的每日活性剂量。主要终点为第6周的骨扫描反应，定义为骨扫描病变面积减少≥30％。次要终点是循环肿瘤细胞（CTC）的变化。

　　结果：

　　在11位40mg的可评估受试者中，有9位部分缓解（PRs），1位完全缓解和1位稳定疾病（SD）。随后以20mg入组的10名受试者中，有1名PR，5名SD和4名患有进行性疾病。在40mg扩展队列中招募的13名受试者中，有6名PR和7名SD。没有受试者需要在6或12周减少剂量或中断治疗；剂量水平0的3名受试者因AE停药12周。剂量为40mg时，中位治疗时间为27周。在基线时具有≥5 CTC / 7.5mL的受试者中有58％转化为<5。

　　结论

　　每天服用卡博替尼40mg与较高的骨扫描反应率有关。每天服用卡博替尼的剂量为40mg，与之前报道的每天服用卡博替尼的剂量为100mg相比，具有更好的耐受性。这些观察结果为在卡博替尼在mCRPC中进行的III期研究提供了依据。

　　卡博替尼（XL184）是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），其靶标包括VEGFR2，MET，KIT和突变激活的RET。卡博替尼被批准以每日140mg的剂量治疗转移性甲状腺髓样癌。在一项II期随机停药研究（XL184-203）中，有171名患有mCRPC和可测量疾病的受试者在12周的导入期中每天接受100mg卡博替尼治疗。后续治疗基于第12周的反应：通过修改后的实体肿瘤反应评估标准（mRECIST）标准做出反应的受试者继续使用开放标签的卡博替尼，进行性疾病的受试者中止治疗，病情稳定的受试者被随机分配至安慰剂或持续治疗卡博替尼。由于骨扫描的意外变化和临床改善，在122名受试者后中止了随机分组。另外49名受试者参加了非随机扩展队列。基线时有87％的受试者存在骨病，之前接受多西他赛治疗的受试者为43％。mRECIST的回应率为5％，尽管大多数受试者在可测量的疾病上有轻微的改善。出乎意料的是，有68％的受试者具有部分或完全的骨骼扫描分辨率，这是事后研究的结果。基线时有疼痛的受试者中有67％的人报告疼痛有所减轻。前列腺特异性抗原（PSA）和骨扫描变化在40％之间不一致。到第12周时，有51％的受试者降低了剂量，有12％的受试者因不良事件（AEs）中断了治疗。导入阶段最常见的3级毒性是疲劳，高血压和手足综合症（不良反应（AEs）导致51％的受试者降低剂量，其中12％的患者终止治疗。导入阶段最常见的3级毒性是疲劳，高血压和手足综合症（不良反应（AEs）导致51％的受试者降低剂量，其中12％的患者终止治疗。导入阶段最常见的3级毒性是疲劳，高血压和手足综合症。常见的严重AE是肺栓塞（6％）。

　　总之，卡博替尼的起始剂量为每天40mg，可在患有mCRPC和骨转移的男性中实现较高的BSR率。每天40mg卡博替尼的耐受性比以前报道的每天100mg更好。这些结果支持在较低剂量下卡博替尼的进一步前瞻性研究。

　　这项研究结合了有希望的靶向治疗，适应性试验设计，新颖的影像分析和相关的生物标志物。MET和VEGF途径在前列腺癌的进展和转移中起重要作用。卡博替尼是一种口服MET / VEGFR2抑制剂，在II期研究中对转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的男性的骨扫描有前所未有的改善。由于II期剂量的耐受性问题，我们评估了卡博替尼在较低起始剂量下的疗效和耐受性。我们使用了一种自适应方案来确定3种预先指定的剂量水平中最低的每日活性卡博替尼剂量。我们的研究是第一个将6周时的骨扫描反应用作预先确定的主要研究结果的研究。这项研究确定了卡博替尼的高活性剂量，其耐受性优于II期临床试验中报道的剂量。这些发现为卡博替尼在mCRPC中的试验设计提供了依据，包括两项III期研究。微信扫描下方二维码了解更多：