劳拉替尼(lorlatinib)的耐药机制

　　我们报告了一例腺癌，其对劳拉替尼（lorlatinib）耐药后转化为鳞状细胞癌，并伴有MET扩增。

　　克唑替尼是第一代ALK抑制剂。ceritinib，alectinib和brigatinib是第二代抑制剂，而lorlatinib是第三代抑制剂。已经开发出第二代和第三代ALK抑制剂来克服对上一代抑制剂的抗性。继发性ALK突变是对抑制剂产生耐药性的主要原因，在对克唑替尼耐药的肿瘤中有20％–35％发现了继发性ALK突变。ALK基因扩增也耐克唑替尼-肿瘤的8.3％发现，和其他旁路信号激活，例如KRAS突变，EGFR突变，扩增KIT，并且在对克唑替尼耐药的肿瘤中发现EGFR的自磷酸化增加。ALK突变在肿瘤中比在那些第一代抑制剂耐药耐第二代ALK抑制剂，发现更频繁。最近有两项研究报道了劳拉替尼耐药的机制。一项研究调查lorlatinib抗性机制纵向肿瘤样品中来自五个患者的ALK阳性肺癌。在两名ALK患者中发现了类似的上皮间质转化（EMT）介导的耐药性在两名患者中发现了激酶结构域化合物突变介导的耐药性，在一名患者中发现了NF2双等位基因功能丧失突变。另一项研究显示，在施用第二代ALK抑制剂后，在52例活检中有6例（12％）MET扩增，在lorlatinib活检后23例中有5例（22％）MET扩增。此外，两个肿瘤标本具有相同的ST7-MET重排，其中一个具有同时MET扩增。对ALK / MET的双重抑制使带有ST7-MET和MET扩增的患者来源的细胞系重新敏化为ALK抑制剂。

　　在一些研究中已经报道了第一代或第二代ALK抑制剂治疗后的组织学转化，其中大多数报道了从腺癌到小细胞肺癌的转化。据报道，在对克唑替尼耐药的情况下，从对腺癌的转化为鳞状细胞癌，在另一例病例中，对艾乐替尼的耐药性在从腺癌转变为鳞状细胞癌。

　　我们的研究有一些限制。将劳拉替尼治疗后的肿瘤标本与诊断腺癌时的标本进行了比较。劳拉替尼之前的先前治疗可能已导致通过MET扩增获得了向鳞状细胞肺癌的转化。但是，脑部转移灶最初对洛拉替尼有反应，并在劳拉替尼治疗期间进展。这两个变化可能与劳拉替尼耐药有关。先前报告的结果还表明，在我们的病例中，MET扩增可能与劳拉替尼耐药有关。另外，劳拉替尼在临床实践中用作第二线或进一步的化疗。很难将在lorlatinib之后获得的肿瘤样品与在lorlatinib治疗之前获得的肿瘤样品进行比较。

　　进行汇总分析以调查17例EGFR突变型腺癌的患者的特征和结局，这些患者在用EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）治疗后转变为鳞状细胞组织学。大多数患者是女性（82％），41％是前吸烟者，目前尚无吸烟者。鳞状细胞转化的中位时间为11.5个月。在所有情况下，基础EGFR突变均得以维持，11例患者（65％）在第20外显子发生后天突变，而8例患者（47％）出现T790M突变。鳞状细胞癌诊断后的中位生存期为3.5个月。在此报告的病例中，没有吸烟史，基础ALK易位，并且除鳞状细胞转化外，还发现了MET扩增。与克唑替尼治疗的患者的无进展生存先前已报道在鳞状细胞肺癌显著短ALK重排不是与腺癌ALK重排。

　　这表明鳞状细胞的组织学可能与对ALK抑制剂的抗性有关。对ALK抑制剂，尤其是劳拉替尼的耐药机制可能是多种且复杂的。在我们的案例中，鳞状细胞转化和MET接受劳拉替尼治疗的同一患者中发现扩增。在这种情况下，以仅抑制一个分子为目标的分子靶向剂可能难以克服抗性。正如在CROWN的3期试验中所报告的，该试验将lorlatinib与crizotinib进行了比较，并支持lorlatinib作为ALK阳性非小细胞肺癌的未来一线标准治疗方案，了解对lorlatinib的耐药机制变得越来越重要。需要进一步研究以克服ALK阳性NSCLC患者对ALK抑制剂的耐药性。微信扫描下方二维码了解更多：