卡博替尼(Cabozantinib)在CRPC中具有临床上有意义的活性

　　Cabozantinib（卡博替尼）是多种受体酪氨酸激酶（例如MET和VEGFR2）的口服抑制剂，已在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的II期非随机扩展研究中进行了评估。

　　患者和方法

　　患者以100 mg或40 mg的每日起始剂量接受开放标签的卡博替尼，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要终点是骨扫描反应，定义为骨扫描病变面积减少≥30％。其他功效终点包括总生存期，疼痛，使用止痛药和生物标志物。

　　结果

　　一百四十四名患者依次参加了100毫克（n = 93）或40毫克（n = 51）的研究队列。91名患者（63％）经常在第6周出现骨扫描反应。治疗导致临床上有意义的疼痛缓解（57％的患者）以及麻醉镇痛剂的减少或停用（55％的患者）以及改善情况可测量的软组织疾病，循环肿瘤细胞和骨生物标志物。在两个队列中均观察到这些结局均得到改善：骨扫描应答分别为73％和45％。可测量的软组织疾病分别减少80％和79％。整个人群的中位总生存期为10.8个月。常见的3或4级不良事件是疲劳（22％）和高血压（14％）。40 mg组因毒性而需要减少剂量的减少。

　　结论

　　有证据表明卡博替尼在CRPC中具有临床上有意义的活性。卡博替尼可改善骨骼扫描，疼痛，止痛药使用，可测量的软组织疾病，循环肿瘤细胞和骨生物标志物。综上所述，这些II期观察结果保证了卡博替尼在前列腺癌中的进一步发展。

　　Cabozantinib（卡博替尼）是多种受体酪氨酸激酶的口服抑制剂，包括MET和血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）。在多种肿瘤异种移植模型（包括前列腺癌）中的治疗导致内皮细胞和肿瘤细胞凋亡的快速诱导。Cabozantinib对骨骼的微环境也有强效作用，包括体外的破骨细胞和成骨细胞分化，以及在较高浓度下抑制成骨细胞的活性。与这些作用一致，卡博替尼在转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）异种移植模型中抑制成骨细胞和溶骨性病变的进展。

　　在这项多中心，II期，尽管接受多西紫杉醇治疗但仍具有CRPC，骨转移和疾病进展的男性的非随机扩展研究中，卡博替尼与骨扫描，患者报告的疼痛和止痛药使用，可测量的疾病，CTC和骨生物标志物的改善有关。综上所述，这些观察结果表明卡博替尼（剂量低至每天40 mg）在转移性CRPC中具有生物活性，并支持其在前列腺癌中的进一步发展。

　　这项研究的结果扩展了先前报道的RDT的观察结果，即卡博替尼可改善转移性CRPC患者的各种疾病相关结局。但是，与RDT相比，本研究中的患者有更大的疾病负担，更多的疼痛和麻醉需要以及更广泛的既往治疗。值得注意的是，尽管先前进行了多西他赛治疗，但本研究中的所有患者均具有骨转移和疾病进展。因此，我们当前研究的患者的预后要比纳入RDT和大多数其他当代转移性CRPC研究的患者差。在这个受到大量治疗的人群中，各种疾病相关结局的改善表明卡博替尼与其他前列腺癌治疗方法（包括多西紫杉醇，卡巴他赛和阿比特龙）没有抗药性机制。卡博替尼与其他药物之间的明显非重叠耐药性可能反映了卡博替尼对肿瘤，基质和肿瘤-基质相互作用的靶向作用。

　　两项正在进行的随机对照试验将进一步评估卡博替尼在mCRPC中的疗效和安全性。COMET-1（clinicaltrials.gov标识符：NCT01605227）将卡博替尼与泼尼松进行了比较；主要终点是操作系统。COMET-2（clinicaltrials.gov标识符：NCT01522443）比较了卡博替尼与米托蒽醌加泼尼松对有症状疾病的患者的疗效。主要终点是疼痛反应。两项研究均包括在多西他赛和阿比特龙或恩杂鲁胺治疗后发生骨转移和疾病进展的患者。

　　我们的研究是第一个使用预先确定的骨扫描反应作为主要研究结果的多中心研究。结果证明了基于CAD的定量骨扫描作为动态评估骨转移的潜力。值得注意的是，COMET-1和COMET-2 III期研究包括基于CAD的定量骨扫描结果作为次要终点，这将提供机会来严格评估骨扫描结果与临床结果（包括疼痛反应和OS）之间的关系。

　　100 mg和40 mg队列的结果无法直接比较，因为该研究未随机分组，并且顺序纳入的队列之间基线特征存在重要差异。此外，在100毫克队列中的平均每日平均剂量为55毫克/天，进一步最小化了队列之间实际剂量的真正差异。这些观察结果支持每天以60 mg作为COMET-1和COMET-2的起始剂量。

　　在我们的研究中未观察到新的或意外的不良事件。肺栓塞的发生率比转移性CRPC患者的先前描述的要高。值得注意的是，对于该患者人群中血栓栓塞事件的预期发生率，尚无可靠的历史参考。频繁的影像学检查（每6周一次）可能已经发现了一些无症状的肺栓塞，并且可能导致了高于预期的事件发生率。重要的是，正在进行的III期研究将表征与治疗相关的不良事件的发生率。与开始剂量为100 mg的患者相比，我们当前的研究中接受40 mg的患者由于不良事件而降低剂量或停药的比率较低。这些观察结果与卡博替尼治疗转移性CRPC患者的单机构剂量范围研究报道的耐受性一致。

　　总之，所有证据表明卡博替尼在转移性CRPC中具有生物活性。尽管已接受多西他赛治疗，但患有CRPC，骨转移和疾病进展的男性中，卡博替尼与多种疾病相关的预后改善有关，包括骨扫描，疼痛和止痛药使用，可测量的疾病，CTC和骨生物标志物。微信扫描下方二维码了解更多：