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劳拉替尼(Lorlatinib)可能是ALK阳性神经母细胞瘤的更好疗法

时间:2021-05-24 09:40 来源:康安途 作者:康安途医疗旅游

  克唑替尼(Xalkori)是ALK的第一类抑制剂c-MET和ROS1,在治疗ALK阳性非小细胞肺癌中已显示出显着的临床疗效。但是,在神经母细胞瘤中,ALK激酶结构域中的激活突变通常对克唑替尼治疗无效,这突出表明需要更有效的抑制剂。预计下一代ALK抑制剂劳拉替尼(Lorlatinib)对神经母细胞瘤中普遍存在的ALK突变体表现出更高的亲和力。我们在体外和体内检查了ALK驱动的神经母细胞瘤模型中的劳拉替尼活性。体外激酶测定法和基于细胞的实验(检测效力增强的ALK突变)表明劳拉替尼是有效的ALK抑制剂,对ALK神经母细胞瘤突变体的活性更高。与克唑替尼相反,劳拉替尼的单剂给药在皮下和原位异种移植物以及Th-ALKF1174L/ MYCN驱动的高危神经母细胞瘤小鼠模型中均引起了显着的肿瘤抑制。综上所述,我们的结果表明劳拉替尼是一种对克唑替尼耐药的ALK突变的有效抑制剂,并突显了神经母细胞瘤患者的重要新治疗选择。

劳拉替尼

  小儿恶性肿瘤的情况由于未发生治疗的患者中作为主要突变和潜在驱动突变的点突变而变得更加复杂。神经母细胞瘤是发育中的神经系统的儿童期肿瘤,在约7%的样品中表现出原发性ALK突变,常见的是激酶结构域,呈散发和家族形式。此外,在神经母细胞瘤中,亚克隆ALK突变可在诊断时出现,随后在复发时进行克隆扩增。对ALK配体FAM150A和FAM150B的最新鉴定表明,它们可以有效激活ALK信号传导,这增加了ALK活性在非ALK突变型神经母细胞瘤病例中可能很重要的可能性。克唑替尼在ALK阳性小儿癌症中的一项最新试验显示,ALCL是NPM-ALK的主要驱动因素,在ALCL中具有出色的活性。然而,在ALK突变体阳性的神经母细胞瘤中发现了次佳的活性。共表达ALKF1174L热点突变和MYCN的小鼠(Th-ALKF1174L/ MYCN)产生对克唑替尼治疗耐药的神经母细胞瘤。该模型为靶向耐克唑替尼的ALK阳性神经母细胞瘤表达的治疗方法的开发提供了理想平台,例如联合的ALK和mTOR抑制剂或ALK和ERK5抑制。

  在这里,我们研究了由野生型或突变型ALK的表达驱动的神经母细胞瘤中最近描述的ALK抑制剂劳拉替尼(Lorlatinib),重点在于劳拉替尼是否比crizotinib对已知赋予crizotinib耐药性的那些突变体更有效。劳拉替尼是一种口服可竞争的ATP选择性ALK抑制剂,据报道具有良好的抗EML4-ALK活性以及在克唑替尼治疗的患者中鉴定出的突变型EML4-ALK耐药形式的活性。劳拉替尼的口服有效性和药代动力学是先前在临床前肺癌环境中进行的研究,该环境中抗肿瘤活性强且独立于给药途径。此外,对劳拉替尼的临床前评估显示,针对获得性NSCLC ALK耐药性突变的效力增强,EML4-ALK驱动的脑转移得以消退,并且在各种临床前研究中均在安全范围内。

  目前,劳拉替尼正在1/2级临床试验中,用于治疗ALK驱动的癌症。在这项研究中,我们表明劳拉替尼是神经母细胞瘤细胞系以及表达神经母细胞瘤特异性ALK突变的非天然(Ba / F3和PC12)细胞模型系统中的高效抑制剂。观察到的对劳拉替尼的体外细胞敏感性与其抑制激酶活性的能力相吻合。此外,劳拉替尼在神经母细胞瘤的皮下和原位异种移植模型以及Th-ALKF1174L/ MYCN驱动的转基因神经母细胞瘤小鼠模型中均有效。两者合计,我们的数据表明劳拉替尼可能是ALK阳性神经母细胞瘤的一种更好的治疗方法,其定义为存在激酶激活点突变。微信扫描下方二维码了解更多:

Lorlatinib


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(责任编辑:康安途医疗旅游)

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