艾乐替尼是用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）的关键药物。与通过其他ALK抑制剂（例如克唑替尼或塞立替尼）相比，艾乐替尼诱导的肝毒性不那么常见。在这里，我们描述了一个案例，在开发了依乐替尼诱导的肝毒性后，成功地用洛来替尼治疗了ALK阳性腺癌。一名57岁的日本男子接受艾乐替尼作为ALK的一线治疗药物阳性NSCLC。79天后，由于肝毒性中断了艾乐替尼的治疗，随后以150 mg /天的剂量重新开始，导致64天后再次引起肝毒性。改用劳拉替尼（lorlatinib）治疗（持续> 4个月）未引起严重的不良反应。因此，劳拉替尼可能对患有艾乐替尼诱导的肝毒性的患者有用。
第三代ALK-TKI lorlatinib被开发为一种选择性且可穿透脑的ALK抑制剂。在第一阶段单臂，首次人用剂量递增研究中，劳拉替尼在接受过两次或两次以上治疗的19/41患者（46％； 95％置信区间[CI] 31-63）中显示出客观反应ALK-TKIs。随后进行了一项全球2期研究，以评估lorlatinib的疗效。在该试验期间，ALK阳性的NSCLC患者参加了不同的扩展队列研究。在未经ALK-TKI治疗的患者中（EXP1组，n= 30），客观缓解率为27/30（90.0％； 95％CI 73.5–97.9）。由对其他ALK-TKI耐药的患者组成的其他扩展队列也显示出良好的客观应答率（EXP2-5组，对其他ALK-TKI耐药的患者；客观应答率为93/198 [47.0％； 95％CI 39.9– 54.2]）。因此，lorlatinib于2018年被批准用于ALK-TKI耐药或ALK阳性的NSCLC。
本文中，我们报告了罕见的ALK阳性腺癌患者，在发生艾乐替尼诱导的肝损害后成功用lorlatinib治疗。
一名57岁男子因多发肺部肿瘤和颈淋巴结肿大而被转诊到我院，并被诊断为晚期肺腺癌（cT1bN3M1c IVB期）。尽管他是前吸烟者，有23年的生命，但该肿瘤在免疫组织化学上是ALK阳性的。此外，我们将新鲜的冷冻组织标本提交给日本个体化癌症基因组筛选项目（SCRUM-JAPAN），然后使用Oncomine®综合检测（版本3）检测到EML4-ALK融合蛋白。然后将艾乐替尼（600毫克/天）作为一线治疗药物。开始艾乐替尼后，肿瘤和淋巴结肿胀迅速减少。但是，根据常见不良事件术语标准（CTCAE）v5.0，在治疗的第79天，血清天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）的水平增至3级。停用艾来替尼，但血清AST和ALT水平仍升高。因此，他在第107天再次被送往我们医院接受治疗，以治疗艾乐替尼引起的肝毒性。腹部计算机断层扫描和超声检查未发现肝脏有明显异常。甲型，乙型和丙型肝炎也被排除在外。巨细胞病毒和爱泼斯坦-巴尔病毒的抗体（IgM）也为阴性。根据《 2004年日本消化病周》量表和R值，肝损伤的模式表明这是胆汁淤积型损伤。因此，可以确定该患者患有艾乐替尼诱导的肝毒性。每天口服600 mg熊去氧胆酸（UDCA）和静脉注射甘草甜素（SNMC）对他进行治疗。肝毒性逐渐改善至1级。然后我们尝试在第128天以150毫克/天的减量剂量再次攻击艾乐替尼患者。3周后，剂量增加至300毫克/天，而没有严重的肝毒性和肿瘤进展。但是，在第191天，血清AST和ALT的水平再次升高至CTCAE 2级，因此必须终止艾乐替尼治疗。在第219天，血清AST / ALT水平进一步升高至CTCAE 3级。因此，该患者被重新接纳为静脉内SNMC治疗。随后，肝毒性逐渐改善至1级。由于艾乐替尼因肝毒性而被认为无法忍受，因此我们在第235天改用lorlatinib治疗。此后，血清AST / ALT水平未升高至2级或更高，并且肿瘤继续对lorlatinib的反应超过4个月而没有任何严重的不良反应。
在alectinib诱发的肝损伤发生后，我们成功地用lorlatinib治疗了我们的患者。其中ALK-的TKI，alectinib被推荐作为第一线治疗ALK阳性NSCLC，因为其在第一线设置安全性和有效性的。虽然药物诱导的肝毒性是与克里唑替尼或ceritinib比alectinib多见，患者经历alectinib诱导的肝损伤大约1-5％。然而，以前没有报道描述克服艾乐替尼诱导的肝损伤的方案。
关于克服ALK-TKI-诱导的肝毒性，一些情况下已经报道，尤其是对克唑替尼。在一份这样的报告中，大多数肝损伤属于肝细胞类型，克唑替尼后来以较低剂量（100毫克/天）成功恢复。但是，在本例中，根据《 2004年日本日本消化病周》量表和R值，肝损伤类型均为胆汁淤积型，用低剂量的依替替尼（全剂量的四分之一）进行再挑战是不成功的。因此，我们寻求一种更好的方法来克服肝脏损伤。
劳拉替尼是第三代ALK-TKI，对未接受ALK-TKI治疗和经ALK-TKI治疗的患者均可有效治疗ALK阳性NSCLC。它的药代动力学特性不同于其他ALK-TKI，因为它主要通过CYP3A4和UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGT1A4）代谢，而crizotinib，ceritinib和alectinib主要通过细胞色素P450（CYP450）途径代谢。此外，与crizotinib或ceritinib（3级或更高的血清AST / ALT升高； lorlatinib，crizotinib，ceritinib分别为-1％，11–15％和17–31％）相比，lorlatinib所致的肝毒性相对较少。因此，我们改用了lorlatinib并成功地继续了治疗。
总而言之，我们描述了一个用劳拉替尼成功治疗了依爱替尼诱导的肝毒性的病例。尽管目前尚无克服ALK-TKI相关肝损伤的既定方案，但与传统的细胞毒性化学疗法相比，ALK-TKIs可以达到更好的临床效果。因此，对于遭受药物诱导的不良反应的患者，需要一种以数据驱动的方法来管理分子靶向药物诱导的肝毒性的适当方案。微信扫描下方二维码了解更多：
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