赛可瑞/克唑替尼治疗的生存结局

　　克唑替尼（赛可瑞）在ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中具有有利的生存获益；然而，部分携带ALK重排的患者显示出较差的反应。

　　方法：

　　我们收集了28名原发性耐药反应者（PRR）的临床特征和生存结果，并在克唑替尼上进行了<3个月的无进展生存期（PFS），并将其与78个月的PFS> 24的长期反应者（LTR）进行了比较（控制）。

　　结果：

　　在6.5％的患者中观察到原发性耐药。PRR和LTR组的中位PFS分别为1.2个月（95％置信区间[CI] 0.70–1.73）和47.0个月（95％CI 34.39–59.64）。东部合作肿瘤小组表现更好的状态评分与更长的PFS显着相关（优势比0.06，95％CI 0.01-0.33；P = 0.001）。PRR组的中位总生存期（OS）为8.4个月（95％CI 3.47–13.42），克唑替尼作为一线治疗是生存预后的独立预测因素（P = 0.005）。克唑替尼进展后服用ALK-酪氨酸激酶抑制剂的患者比接受最佳支持治疗的PRR组的生存期长得多（P = 0.007），但ALK-酪氨酸激酶抑制剂治疗与单药化疗之间无显着差异（P = 0.944）。

　　结论：

　　对克唑替尼原发耐药的患者表现出不良的生存结果，其潜在机制在临床特征中无法确定。然而，克唑替尼进展后的下一代ALK抑制剂和化学疗法可为该人群带来治疗和生存益处。

　　肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因。大约40％的非小细胞肺癌（NSCLC）患者患有转移性或局部晚期疾病。在过去的十年中，已经开发出了抑制肺癌中不规则致癌途径的疗法，这些途径代表了抗肿瘤治疗的有希望的潜在靶标。实际上，诸如EGFR和ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）等靶向疗法的发展，已导致针对肺癌的靶向疗法出现了不同的分子病理学分类。

　　在大约3–7％的NSCLC患者中发现了ALK基因重排。克唑替尼是第一代ALK激酶活性抑制剂，在晚期ALK阳性患者中产生的客观应答率（ORR）> 60％，中位无进展生存期（PFS）为七个月至一年NSCLC患者基于一系列PROFILE临床试验。虽然大多数患者与ALK积极的非小细胞肺癌患者可从克唑替尼获得大量临床益处，由于获得性耐药，不可避免地会导致疾病复发。先前已报道了获得性抗性的机制，包括ALK酪氨酸激酶结构域的继发突变，ALK融合基因的拷贝数改变，旁路信号通路的上调和中枢神经系统的有限渗透。然而，尽管存在ALK重排，的大约30％患者不响应ALK-的TKI和此种差的响应潜在的机制尚未完全阐明。一线TKI治疗失败的报道很少，这导致缺乏有关ALK阳性NSCLC患者这一亚型的临床特征和治疗结果的全面信息。

　　我们评估了对克唑替尼的主要耐药性应答者（PRR，PFS <3个月）与长期应答者（LTR，PFS> 24个月）的临床特征和生存结果。我们还分析了克唑替尼进展后后续治疗对生存的影响，并探讨了原发性耐药的可能机制。

　　这项研究表明，临床变量无法成功预测对克唑替尼治疗有主要抵抗力的患者的生存结局。这部分患者可以从下一代ALKis和化学疗法中获得治疗和生存益处。对克唑替尼的原发耐药机制需要进一步研究，NGS技术可能是筛选遗传变异和做出最终治疗决策的良好补充方法。微信扫描下方二维码了解更多：