关于达克替尼Dacomitinib的第一期试验研究

　　第一阶段最大的试验是ARCHER1001，由Jänne及其同事在美国进行。121例患者接受了达克替尼的治疗，其中57例患有NSCLC，主要接受了第一代TKI的预治疗。当6名患者中有3名出现（G）3级口腔炎，手掌-足底红斑和脱水时，起始剂量为0.5mg，并采用加速剂量递增方法，剂量递增至60mg。在扩大30mg剂量水平（下一个较低剂量）后，进行45mg剂量递增。　

　　在此剂量水平下，每6例患者中就有1例出现G3皮疹。因此，最大耐受剂量（MTD）确定为每天45mg。最后，在71例患者中，有4例（6％）在该剂量下经历了不可接受的AE，包括皮疹（n=2），痤疮样皮炎（n=1）和粘膜炎（n=1）。尽管该研究并非旨在评估疗效，但在接受第一代TKI预处理的部分患者中观察到了令人鼓舞的活性。值得注意的是，在携带T790M二级突变的患者（n=4）中未获得部分反应（PR）。　　

　　在30至60mg的剂量水平下，半衰期为59至85小时。食物对口服达克替尼的吸收没有明显的食物作用（n=4）：（22.5ng/mL）或没有（25.6ng/mL）食物所达到的平均最大浓度相似。另外，抗酸剂共同给药未观察到显着变化。在30至60mg的剂量水平下，半衰期为59至85小时。食物对口服达克替尼的吸收没有明显的食物作用（n=4）：（22.5ng/mL）或没有（25.6ng/mL）食物所达到的平均最大浓度相似。　　

　　另外，抗酸剂共同给药未观察到显着变化。在30至60mg的剂量水平下，半衰期为59至85小时。食物对口服达克替尼的吸收没有明显的食物作用（n=4）：（22.5ng/mL）或没有（25.6ng/mL）食物所达到的平均最大浓度相似。另外，抗酸剂共同给药未观察到显着变化。　

　　达克替尼的另一项I期试验探讨了13名日本晚期癌症患者的剂量水平（从15mg到45mg），其中9名NSCLC（ARCHER1005）。总体而言，皮疹是最常见的不良事件（AE），影响13名患者中的13名患者（4名患者中G1，6名G2中2名G3）。观察到八种与达克替尼Dacomitinib相关的G3AE：皮疹（n=2），食欲下降，转氨酶升高（n=2），血液胆红素升高，与装置相关的感染和短暂性脑缺血发作。全身暴露参数具有剂量比例趋势，线性动力学在15至45mg之间。　　

　　在韩国进行的I/II期试验（ARCHER1003）中也观察到了类似的结果。研究人群包括第一阶段的12例患者和第二阶段的43例患者，其中KRASWT晚期NSCLC先前已接受至少一种化疗药物和第一代EGFR-TKI的治疗。　　

　　在试验的剂量确定部分，确定45mg的剂量水平足以满足II期的需要。总体而言，皮肤毒性和腹泻是最常见的不良事件。所有与治疗相关的G3AE均发生在II期，包括腹泻（14％），甲沟炎（9.3％），皮炎（4.7％），口腔炎（2.4％），瘙痒（2.4％），疲劳（2.4％）和血红蛋白或淋巴细胞值降低（7.2％）。但是，在适当的治疗后，包括减少剂量或短期中断，没有AE导致治疗中断。详情请扫码咨询：