劳拉替尼(lorlatinib)的功效和毒性

　　CROWN研究比较了劳拉替尼（lorlatinib）和克唑替尼（crizotinib）作为ALK阳性非小细胞肺癌患者的治疗方法。

　　根据3期CROWN研究的结果，第三代ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）劳拉替尼似乎是ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一种令人鼓舞的新治疗选择。这项研究表明，与克唑替尼（Xalkori）相比，ALK阳性NSCLC患者的无进展生存期（PFS）显着提高，并且总体和颅内反应率更高。

　　劳拉替尼数据截止时的PFS中位数是不可估计的（NE），而克唑替尼（9.3％CI，7.6-11.1）则为9.3个月。

　　这款强效，可渗透脑的药物于2018年11月获得批准，用于治疗已在1种或多种ALK TKI上进展的ALK阳性NSCLC患者，其中必须包括克唑替尼。最近，在2020年12月，FDA接受了劳拉替尼的补充新药申请，并将其优先审查为ALK阳性NSCLC患者的潜在一线治疗药物。

　　目前有哪些选择可以治疗这些ALK阳性肺癌患者？

　　ALK重排的肺癌约占NSCLC的5％。它们倾向于发生在年轻患者和从未吸烟的患者中，但是可以在各种临床情况中找到它们，因此当前的指南建议对所有新诊断的腺癌患者进行ALK重排测试。我们了解到的一件事是，这些肿瘤对没有TKI的治疗非常敏感，已经建立了没有TKI的一线治疗作为治疗标准，首先是使用第一代ALK抑制剂克唑替尼，最近是第二代ALK抑制剂。

　　在ALK阳性NSCLC患者的治疗中全面评估这些药物的理由是什么？

　　尽管ALK重排的肺癌对TKI很敏感，但耐药性是一个主要问题，患者在没有TKI的情况下仍会继续治疗，而大脑的进展可能是一个特殊的问题。劳拉替尼是一种高度有效的脑渗透性ALK TKI。这就是我们所说的第三代ALK TKI。先前使用ALK TKI进展的患者已经获得批准。

　　这项研究是如何设计的？

　　CROWN研究是一项比较劳拉替尼与crizotinib的未经治疗的ALK重组肺癌的随机3期研究。该研究纳入了合格的先前未接受过ALK阳性NSCLC治疗的患者，这些患者被随机分配接受每日100 mg劳拉替尼或每日两次250 mg克唑替尼治疗。分层基于脑转移瘤和种族的存在，该研究的主要终点是通过盲人独立中央评价的PFS。

　　在功效方面有什么发现？

　　有关功效的关键发现，是该研究的主要终点。与克唑替尼相比，通过双盲独立中央评价，劳拉替尼显著延长了PFS。劳拉替尼组12个月的PFS率为78％，而克唑替尼组为39％。在本分析的这些中期结果中，我们还研究了本研究的许多次要终点。调查报告显示，PFS的危险比也为正，为0.21。劳拉替尼组的缓解率从58％改善到76％，而这一差异是显着的。

　　这项研究的一个重要发现是劳拉替尼具有颅内活性的证据，因此该研究的每位患者均具有基线MRI和通过MRI扫描对脑部疾病进行系列评估，并对其进行了集中评估。经独立审查，在具有可测量性脑转移的患者中，劳拉替尼的颅内客观缓解率为82％，而克唑替尼为23％，而颅内完全缓解率为71％。我们还研究了颅内疾病进展的时间，颅内疾病进展的风险比为0.07，这是一个了不起的结果。这说明了劳拉替尼不仅具有延缓现有脑转移瘤进展的能力，而且还具有预防新的脑转移瘤形成的能力。

　　这些药物的毒性特征如何相互比较？

　　劳拉替尼对ALK抑制剂具有明显的毒性特征，作为临床医生治疗洛洛替尼的患者，了解其毒性特征以及如何管理这些毒性非常重要。我们看到的是，劳拉替尼联合克唑替尼的比例为72％，而克唑替尼的比例为56％，而3/4级毒性反应的发生率更高，但是就导致实际停止治疗的不良事件（AE）而言，这些毒性反应非常相似，劳拉替尼为7％相比之下，克唑替尼的使用率为9％。我们在本研究中观察到的劳拉替尼的毒性与之前的1期和2期研究报告的相似。常见的AE是无症状的胆固醇和甘油三酸酯升高，使用他汀类药物很容易控制，但也存在其他AE，例如水肿，可逆性周围神经病，和一些认知作用，这是劳拉替尼的独特特征。克唑替尼有一些毒性更高，包括胃肠道副作用，例如恶心，腹泻和便秘，以及丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶升高。

　　这些发现的临床意义是什么？

　　该研究表明，对于新诊断为ALK重排的肺癌患者，劳拉替尼是一种高度有效的一线治疗选择。大脑中的活性非常出色，而且我们知道脑转移对于肺癌患者来说是毁灭性的事件。这项研究清楚地确定了劳拉替尼是ALK重排肺癌一线治疗的新选择。微信扫描下方二维码了解更多：