传统口服他拉唑帕尼Talzenna与显著的脱靶效应相关

　　他拉唑帕尼是一种有效的PARP抑制剂，通过诱导Brca1/2种种系突变的癌症的合成致死率，在临床和临床前表现出了良好的活性。传统口服他拉唑帕尼与显著的脱靶效应相关，因此，我们试图开发一种装载他拉唑帕尼的植入物，用于在brca1缺陷乳腺癌的肿瘤部位局部、缓慢和持续释放药物。保利(lactic-co-glycolic酸)(PLGA)植入物(0.8毫米直径)含有亚临床剂量(25或50μg)他拉唑帕尼捏造和特征。　　

　　体外研究brca1缺陷的W780和W0069乳腺癌细胞，以检测PARP抑制的敏感性。通过一次性瘤内注射Brca1Co/Co、MMTV-Cre、p53+/-小鼠，并与无药物植入物和灌胃进行比较，评估他拉唑帕尼植入物的体内治疗效果。对肿瘤切片进行PCNA和γ-H2AX染色免疫组化研究。他拉唑帕尼体外释放28天以上。与那些接受无药物植入物或口服他拉唑帕尼的小鼠相比，接受他拉唑帕尼植入物的小鼠肿瘤生长抑制有统计学意义。　　

　　他拉唑帕尼植入物在两种药物剂量下耐受性都很好，比口服减轻的体重更少。PCNA和γ-H2AX染色显示，与对照组相比，他拉唑帕尼植入物对PARP的抑制显著增加了双链DNA损伤，并降低了肿瘤细胞的增殖。这些结果表明，对于BRCA1缺陷肿瘤患者，通过植入物局部持续地给予他拉唑帕尼有潜力提供亚临床剂量的更好治疗结果，且毒性最小。　　

　　他拉唑帕尼(BMN-673)以其对PARP1和PARP2的高抑制而闻名，其效力远低于早期的PARP1/2抑制剂如奥拉帕利或Veliparib1023。根据对PARP1-/-小鼠模型24-26的研究，他拉唑帕尼在纳米浓度下的细胞毒性被认为与捕获PARP-DNA复合物有关。然而，他拉唑帕尼的疏水性及其口服给药途径限制了药物的生物利用度(首次代谢后约为50%)，因此必须在患者中使用大剂量，并导致非局部毒性。因此，他拉唑帕尼对于Brca1突变的乳腺癌患者是一种有吸引力的候选药物，但其效力可能限制长期使用。　　

　　在过去的几十年里，通过使用生物可降解聚合物可以实现局部、持续的药物输送。聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)是一种经FDA批准的可生物降解和生物相容性共聚物，已被广泛研究用于给药系统。PLGA具有可调的机械和降解性能，并广泛用于开发多种类型的分子、蛋白质和药物的可控传递和释放装置。许多研究表明，PLGA可以在不需要手术的情况下，通过皮下或肿瘤内注射进行长期的药物控制。　　

　　聚合物的疏水性可以通过调节两种聚合物PLA和PGA的比例来改变，这样就可以将多种有效载荷纳入纳米颗粒、微球或植入物中。PLGA作为植入物已被用于肿瘤内传递分子、磁颗粒、纳米粒子、药物和显像剂，以提高肿瘤部位的生物利用度，并最大限度地减少任何颗粒从肿瘤泄漏。大量研究支持使用生物可降解的PLGA植入物在癌症治疗中延长给药时间且全身副作用最小。　　

　　在这里，我们报道了一种新型的生物可降解植入物，用于局部和持续地给予他拉唑帕尼治疗brca1缺陷乳腺癌，且治疗相关的毒性极小。利用来自brca1缺陷小鼠的两种乳腺癌细胞系，比较了他拉唑帕尼与其他PARP抑制剂奥拉帕尼和尼拉帕尼的体外疗效。在体内传递时，使用聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)制备他拉唑帕尼植入物，并在数周内调整药物释放。　　

　　植入物包含25或50μg他拉唑帕尼(talazoparib）瘤内注射到Brca1Co/公司;MMTV-Cre;p53+/-老鼠和治疗疗效与无毒控制植入和他拉唑帕尼治疗口腔填喂法。监测小鼠的严重毒性迹象，并采用免疫组织化学方法评估肿瘤中的DNA损伤和细胞增殖。结果表明，在亚临床剂量下，局部给药能显著延缓肿瘤生长，延长生存时间。对于75%的TNBC患者和33%的乳腺癌患者来说，使用他拉唑帕尼植入物进行局部治疗是一种很有吸引力的策略。详情请扫码咨询：