在非小细胞肺癌模型中，MET抑制剂卡马替尼（INC280）恢复了对厄洛替尼的敏感性，并促进了细胞凋亡，从而使非小细胞肺癌模型对肝细胞生长因子产生了耐药性。
尽管表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂厄洛替尼起初对具有EGFR激活突变肿瘤的非小细胞肺癌（NSCLC）患者有效，但大多数随后发展为获得性耐药。一种公认的耐药机制是通过肝细胞生长因子（HGF）-MET途径激活旁路信号传导而发生的。INC-280是MET的小分子激酶抑制剂。我们试图证明INC280在选择的NSCLC细胞系中既可以作为单一药物，也可以与埃洛替尼联合使用外源性HGF来模拟MET的上调活性。
四种NSCLC细胞系（HCC827，PC9，H1666和H358）用单药INC280或与含或不含HGF的厄洛替尼联合治疗。通过细胞生存力测定法测量药物处理的活性。免疫印迹用于监测H1666，HCC827和PC9中EGFR / pEGFR，MET / pMET，GAB1 / pGAB1，AKT / pAKT和ERK / pERK的表达以及凋亡的标志物（PARP和capase-3裂解）。
结果：尽管在低至10 nM的浓度下仍可有效抑制MET激酶活性，但INC-280作为单一药剂仍显示出最小的细胞毒性。加入HGF可防止厄洛替尼诱导的细胞死亡。在HGF介导的耐厄洛替尼抗性模型中添加INC280可恢复厄洛替尼对所有测试细胞系的敏感性，并与PARP和caspase-3的裂解有关。在这些模型中，INC-280治疗足以在存在HGF的情况下恢复厄洛替尼对MET，GAB1，AKT和ERK的抑制作用。
结论：尽管单独的MET抑制剂卡马替尼对细胞生长没有明显的影响，但它能够恢复对厄洛替尼的敏感性并促进HGF致厄洛替尼耐药的NSCLC模型中的细胞凋亡。这些数据为正在进行的埃罗替尼加INC280在EGFR突变的NSCLC中进行的1期临床试验提供了临床前依据。
卡马替尼是一种新型的口服可利用的MET激酶活性生物小分子抑制剂。卡马替尼具有很高的选择性，在体外和体内模型中均能阻止MET依赖的肿瘤生长和迁移。
MET活化促进的EGFR TKI耐药性已被充分证明，其特征为MET拷贝数异常或HGF产生升高。HGF表达已经显示到可逆的和不可逆的EGFR TKI的中介电阻以及在NSCLC细胞中的单克隆抗体西妥昔单抗。在这里，我们表明使用口服生物可用的MET抑制剂INC-280抑制MET信号传导可以在我们获得性耐药模型中恢复对厄洛替尼的敏感性。重要的是，我们利用HGF刺激来模拟MET介导的对厄洛替尼的获得性耐药。这些结果与先前关于HGF-MET轴在介导NSCLC中厄洛替尼耐药性中作用的报道一致。
基于这些临床前研究的结果，已在UC戴维斯综合癌症中心启动了卡马替尼与厄洛替尼联用的1B期临床试验。该试验将评估这种联合用药对包括NSCLC在内的MET活化肿瘤患者的耐受性，安全性和初步疗效。这项研究的结果将用于设计正式的2期临床试验，以评估该双重药物在MET阳性NSCLC中的疗效。微信扫描下方二维码：
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