卡马替尼(INC280)在肝癌中的活性

　　这项II期研究的目的是确定MET酪氨酸激酶抑制剂卡马替尼（INC280）在MET失调的晚期肝细胞癌（HCC）患者中的临床活性，并评估安全性，药代动力学以及生物标志物与反应的相关性。

　　方法：

　　这项II期，开放标签，单臂研究在剂量确定阶段每天评估两次口服卡马替尼（BID），使用贝叶斯Logistic回归模型（BLRM）进行剂量过量控制，安全性，药代动力学和药代动力学逐步升级信息，以确定推荐的扩展剂量（RDE），以评估MET失调的HCC患者的疗效。

　　结果：

　　共有38例患者接受了治疗。在剂量确定阶段，患者接受卡马替尼300 mg BID胶囊（n = 8），在扩展阶段，患者接受600 mg BID胶囊（n = 28）或400 mg BID片剂（n = 2）（基于BLRM）和其他相关的临床数据。在治疗的前28天未观察到预定的合格不良事件（AE），RDE为600 mg BID胶囊（相当于400 mg BID片剂的药代动力学）。最常见的因果不良事件是恶心（42％），呕吐（37％）和腹泻（34％）。在扩展阶段，在10例MET高肝癌患者的亚组中，总缓解率为30％，包括1次持续完全缓解（> 600天）和2次部分缓解[1次持续（> 600天）]。

　　结论：

　　RDE的单药卡马替尼具有可控的安全性，是可以接受的。在一部分MET失调（MET高）HCC患者中观察到抗肿瘤活性。

　　在研究的剂量决定阶段，招募了8例患者并用300 mg BID胶囊治疗，并且有6例患者在BLRM指导下可评估剂量决定分析[根据剂量控制（EWOC）标准逐步升级]，PK / PD ，临床和实验室因素。在任何这些患者中均未观察到合格的AE（研究人员评估的预定义AE或与卡马替尼治疗相关的异常实验室值），并基于BLRM并结合了相关临床研究的数据作为先验信息，剂量为确定了剂量扩展阶段的600 mg BID（胶囊）。卡帕替尼片的开发旨在提高患者的便利性和依从性，最大值和稳态下的曲线下面积（AUC）]，而不是在相同剂量水平下测试的600 mg胶囊，但在考虑变异系数的范围内。总体而言，在研究的扩展阶段，有26/30的患者接受了600 mg卡马替尼的BID胶囊制剂，并且未转换为片剂形式。仅两名正在进行600 mg BID胶囊治疗的患者改用片剂制剂，两名患者从卡马替尼400 mg BID片剂制剂入组。

　　所有患者（跨越剂量递增和扩展阶段）均经历了至少一种AE。无论是否因果关系，常见的（> 30％）不良事件是恶心（42％），呕吐（37％），腹泻（34％），谷氨酸转氨酶（AST）且食欲增加和减少（两者均为32％）。无论是否因果关系，常见的（> 5％）3级或4级AE是AST增加（24％），血胆红素增加（16％），贫血（8％）和高胆红素血症（8％）。怀疑与研究药物相关的常见（⩾10％）AE是恶心（39％），呕吐（32％），疲劳（21％），血肌酐升高（13％）和腹泻（11％）。

　　大多数与药物相关的AE均为轻度，只有5例患者发生与药物相关的3/4级AE（13％）。据报道有19名（50％）患者出现严重AE，常见的是腹痛，急性肾损伤和食管静脉曲张（每例2例）。只有一名患者出现严重AE（3级呕吐），怀疑与研究治疗有关。共有9名患者（24％）出现了导致卡马替尼停用的AE，包括2名怀疑与卡马替尼有关的AE [AST和丙氨酸转氨酶（ALT）升高，淀粉酶升高]的患者。微信扫描下方二维码：