乐卫玛/仑伐替尼耐受剂量和抗肿瘤活性

　　乐卫玛（仑伐替尼）是VEGFR1-3，FGFR1-4，PDGFRβ，RET和KIT的口服多靶酪氨酸激酶抑制剂。依维莫司是雷帕霉素抑制剂的口服哺乳动物靶标，已被批准用于晚期肾细胞癌（RCC）。这项1b期研究评估了转移性RCC（mRCC）患者中乐卫玛加上依维莫司的安全性，最大耐受剂量（MTD）和初步抗肿瘤活性。

　　方法:

　　患有晚期无法切除或mRCC且东部合作肿瘤小组工作状态为0-1的患者为合格（既往治疗次数不受限制）。使用常规3 + 3剂量递增设计，起始剂量为乐卫玛 12 mg每天一次，依维莫司5 mg每天一次，连续28天，连续28天。在MTD上，其他患者参加了扩展队列。

　　结果：

　　20名患者（平均58.4岁）接受了乐卫玛 [12 mg（n= 7）；18毫克（n= 11）；24毫克（n= 2）]加依维莫司5毫克。MTD确定为每天一次乐卫玛 18 mg加依维莫司5 mg。与治疗相关的常见的与治疗有关的不良事件（所有给药组）为疲劳60％（≥3：10％），粘膜炎症50％，蛋白尿（≥3：15％），腹泻（≥3： 10％），呕吐（≥3级：5％），高血压和恶心，各40％。在MTD和最低剂量组（n= 18）中，分别在6（33％）和9（50％）患者中实现了部分缓解和稳定疾病的最佳缓解。

　　结论：乐卫玛 18 mg合并依维莫司5 mg与可控制的毒性反应有关，与个别药物一致，无新的安全性信号。观察到的活动值得进一步评估晚期RCC患者的组合。

　　乐卫玛是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可抑制VEGF受体（VEGFRs）1-3，成纤维细胞生长因子受体1-4，血小板衍生的生长因子受体β，RET和KIT。在阶段1和2周的研究中，乐卫玛表明可接受的毒性特征和患者多实体瘤，包括晚期RCC。

　　在研究截止日期，PR率为30％（95％CI 11.9-54.3，n= 6；队列1，n= 2；队列2，n= 4）。没有观察到CR。在MTD和低剂量队列中，在6/18患者中观察到PR（33％），在15/18患者中观察到SD或PR，DCR为83.3％。4例患者经历了可持续的SD在MTD和低剂量队列中，无进展生存期（PFS）中位数为330天（95％CI 157–446；约10.9个月），而6个月和12个月PFS率为72.1％（95％CI）分别为48.8–95.4％）和49.5％（95％CI 22.7–76.2％）。

　　90％（n= 18）的研究患者发生了治疗紧急事件AE（TEAE），尽管这些AEs大多数为1/2级。在15（75％）位患者中报告了3/4级AE。一名经历了5级胆管炎（第1组）的患者被认为与研究药物无关，并在最后一次乐卫玛给药后11天发生。

　　常见的与治疗相关的AE是疲劳（60％），粘膜炎症（50％），腹泻，高血压，恶心，蛋白尿和呕吐（各40％）。最常见的CTC≥3级与治疗相关的AE是高甘油三酯血症（15％），蛋白尿（15％），腹泻和疲劳（各10％）。高甘油三酸酯血症和蛋白尿发生在队列2中的3/11患者中，但在队列1或3中不存在。

　　总之，MTD和推荐的2期剂量被确定为乐卫玛 18 mg每天一次，依维莫司5 mg每天一次。大多数与治疗有关的AE与mTOR和VEGFR抑制剂的典型类别效应一致，并通过中断或降低剂量得到有效控制。重要的是，使用联合疗法没有发现新的安全信号。微信扫描下方二维码了解更多：