乐伐替尼7080的耐受剂量

　　这项剂量寻找研究评估了未经化疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中口服多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂乐伐替尼（7080）与卡铂/紫杉醇的组合。

　　患者和方法：患者每3周接受卡铂（在6 mg ml-1 min-1分钟，第1天，曲线下面积）/紫杉醇（200 mg m-2，第1天）每天两次接受乐伐替尼（BID）治疗。乐伐替尼的初始剂量为6 mg BID。主要研究终点是乐伐替尼的最大耐受剂量（MTD）。在MTD，该队列增加了16名患者。评估了安全性，药代动力学，药效学和抗肿瘤作用。

　　结果：

　　治疗了28名患者。乐伐替尼为6 mg时，剂量限制性毒性（DLT）包括高热性中性粒细胞减少症/牙龈感染（n= 2）。乐伐替尼 4 mg（建议的MTD扩展方案）未发生DLT。常见的3/4级毒性包括中性粒细胞减少，白细胞减少，高血压和血小板减少。该组合对单个药物的药代动力学没有显着影响。BID为4 mg时，缓解率和中位无进展生存期分别为68％和9.0个月。在血浆生物标志物分析中，基质细胞衍生因子1α，干细胞因子和粒细胞集落刺激因子与抗肿瘤活性相关。

　　结论：晚期NSCLC患者接受乐伐替尼联合卡铂/紫杉醇的MTD为4 mg BID。该方案显示出可控的耐受性并促进了抗肿瘤活性。

　　这项研究的主要目的是确定在晚期NSCLC患者中，每天两次口服给药与卡铂/紫杉醇联用的DLT的频率，从而确定乐伐替尼的MTD。乐伐替尼的起始剂量为6 mg BID。六分之二的患者经历了DLT，即发热性中性粒细胞减少和牙龈感染。在随后的研究中，当乐伐替尼剂量降低至4 mg BID时，未观察到DLT。在这项研究中，未确定卡铂或紫杉醇与更高剂量的乐伐替尼组合的适当减量剂量。在接受乐伐替尼4 mg BID的22例患者中，常见的3或4级血液学毒性为中性粒细胞减少，白细胞减少，血小板减少和发热性中性粒细胞减少。

　　但是，该研究中4级中性粒细胞减少和3或4级血小板减少症的发生率略高于上述研究。的组合方案卡铂/紫杉醇与西地尼布，另一个VEGFR抑制剂，表现出3级或中性白细胞减少症，血小板减少症的4和中性粒细胞减少性发热的发生率较高的晚期NSCLC患者VS卡铂/紫杉醇单独。先前在日本实体瘤患者中进行的乐伐替尼的1期研究报告了其他DLT中的血小板减少症。这些结果表明，在与乐伐替尼联用的方案中，卡铂/紫杉醇治疗引起的中性粒细胞减少和血小板减少症可能会略有增加。17例患者（77％）使用G-CSF可以很好地控制中性粒细胞减少，并且一般通过不输血的剂量中断来控制血小板减少。

　　在这项研究中常见的非血液学毒性是高血压，这已被乐伐替尼单一疗法报道。高血压一般用降压药治疗，未观察到4级高血压。这项研究没有报告与治疗组合有关的意外毒性的安全性问题。但是，结果提示，应对同时接受乐伐替尼和卡铂/紫杉醇联合治疗的NSCLC患者的血液学毒性可能增加的情况进行监测。

　　这项研究的结果表明，在4 mg BID的MTD时，ORR为68％，中位PFS为9.0个月，具有令人鼓舞的抗肿瘤活性。因此，建议以4 mg BID服用乐伐替尼与卡铂/紫杉醇联合用于NSCLC进行进一步研究。但是，该联合用药的乐伐替尼剂量低于乐伐替尼单药治疗的MTD剂量，即BID为10 mg。

　　当前研究中的药代动力学分析表明，在晚期实体瘤患者中，乐伐替尼暴露与卡铂和紫杉醇共同给药与乐伐替尼单药治疗观察到的相似。在4和6 mg BID剂量的乐伐替尼中，卡铂和紫杉醇的估计药代动力学参数通常是一致的，与历史数据相似。总体而言，这些结果表明，在此治疗方案中，同时使用乐伐替尼，卡铂和紫杉醇不会显着影响这三种药物中任何一种的药代动力学。微信扫描下方二维码了解更多：