奥希替尼/奥希替尼为何会耐药

　　尽管奥希替尼（奥西替尼）在一线治疗环境中以及在存在T790M二级突变的情况下作为挽救性疗法均取得了成功，但不可避免地会发生获得性耐药性-与接受第一代或第二代EGFR-TKIs治疗的患者类似，从而限制了该化合物可延长临床获益。此外，正如其他EGFR-TKI治疗后所观察到的那样，一部分患者对奥西替尼具有内在抗性。

　　NSCLC的分子异质性实质上影响了对奥西替尼耐药的可能机制，这有助于迄今发现的广泛的耐药畸变。此外，在将奥西替尼作为一线治疗药物以及以前的EGFR抑制剂失效后，在相当多的患者中观察到了多种共存的分子改变。因此，在进行奥西替尼治疗期间，反复进行肿瘤活检以及血浆基因分型是阐明耐药机制和指导未来治疗的关键步骤。

　　获得性对EGFR-TKIs的耐药机制可大致分为EGFR依赖性或EGFR依赖性机制。当将奥西替尼作为一线或二线治疗药物时，有些机制是重叠的，而其他机制仅在其中一种情况下才被发现。接下来是对我们目前对EGFR突变的NSCLC患者对奥西替尼耐药机制的认识的描述。

　　通过使用AURA3试验中T790M阳性NSCLC患者的血浆进行的循环肿瘤DNA（ctDNA）基因组学分析，可以了解对二线奥西替尼治疗的EGFR依赖性耐药机制。在这项研究中，在21％的样品中观察到了获得性EGFR突变（最常见的是C797S； 14％），并且所有具有获得性EGFR突变的患者在用奥西替尼治疗后都保留了T790M突变。但是，有49％的患者在接受奥西替尼治疗时失去了T790M突变，其中20％与以前的发现一致。

　　在显示出T790M突变丢失的样品中，与L858R突变相比，ex19del优先存在（分别为83％和14％）。T790M突变的丧失表现为对二线奥西替尼的抗性，通常与竞争性抗性机制（如KRAS突变，MET扩增，小细胞转化和基因融合）的出现有关。当Oxnard和合作者对143例接受T790M阳性晚期EGFR的二线奥西替尼治疗的获得性奥西替尼耐药性发展后，对肿瘤活检样品进行下一代测序时-突变NSCLC，他们发现T790M的丢失通常与对奥西替尼的早期耐药性和较短的治疗中断时间有关（6.1比15.2个月）。进一步的研究证实了T790M丢失对患者PFS和OS的有害影响。奥西替尼抗性的出现的定时可以在分子机制阐明，与通常与T790M突变的丧失相关联的初阻力，并链接到T790M的保留晚电阻。此外，EGFRT790M的血浆水平和激活性突变可预测获得性耐药机制的类型。

　　不出所料，当在FLAURA试验中对接受一线奥西替尼治疗的91例患者的血浆样本进行的下一代测序分析时，没有发现奥西替尼组出现T790M突变的证据。这些数据与奥西替尼的药效学活性一致：考虑到奥西替尼对EGFR致敏和T790M突变均具有选择性，因此在奥西替尼治疗下T790M的出现预计不是耐药机制。

　　耐奥西替尼其它EGFR依赖性机制包括的发展EGFR叔突变或扩增，其更可能在其中的情况下，以产生EGFRT790M突变被保留。

　　在第二线环境中，除了存在EGFR-ex19del等位基因外，wtEGFR等位基因的扩增还构成了新的耐药机制。Kim及其同事的一项研究还显示，在接受奥西替尼治疗的患者的肿瘤组织样本中EGF mRNA表达增加。微信扫描下方二维码了解更多：