乐伐替尼/仑伐替尼是IVC期ATC的孤儿药

　　目前治疗ATC的疗效有限；当联合其他化疗方案时，可以达到较高的有效率(50%)，但反应持续时间通常较短(2-5个月)。紫杉醇在ATC患者中的2期试验(17)报告ORR为53%；另一项卡铂和紫杉醇联合fosbretabulin的试验报道了OS时间的无显著增加。CP/fosbretabulin组的中位OS时间为5.2个月(95%CI，3.1-9.0)[n=55；CP组的危险比为0.73(95%CI，0.44-1.21)和4.0个月(95%CI，2.8-6.2)(n=25；P=0.22(生存率较)]。一项二期试验针对手术后或任何额外的外照射后复发的ATC患者；相比之下，本研究与上述研究有着根本的不同，因为它是针对单独使用乐伐替尼（仑伐替尼）的患者的单臂研究。　　

　　此外，紫杉醇试验的研究人员不得不修改反应标准，由于疾病进展迅速，将反应持久性的要求从4周减少到2周。尽管ORR为53%，但诊断后所有患者(25周)的中位生存几乎与本研究的患者(24周)相同。鉴于预后不良，美国癌症分期联合委员会将所有诊断为ATC的患者均为期；将癌症分为IVA、IVB和IVC阶段是根据癌症是否局限于甲状腺、是否有甲状腺外扩张或已转移到远处部位。　　

　　因此，由于未切除的ATC几乎肯定是致命的，美国甲状腺协会(ATA)指南建议，如果技术上可行，且不太可能造成任何不可接受的发病率，就应进行手术。IVA期的肿瘤可切除，因为甲状腺内间变性肿瘤被划分为IVA期疾病，而存在淋巴结受累或甲状腺外肿大而无远处转移则被划分为IVB期。IVB期肿瘤可以切除，也可以不可切除，这取决于外科医生的专业水平。然而，Haigh等人报道，在有选择的病例中，即使留下一些肉眼可见的疾病以保留器官功能，在结合化疗和/或放疗时，积极的手术是值得的。IVA期、IVB期和IVC期患者的中位生存率分别为9.00月、4.80月和3.02月。在本研究中，9例患者在接受乐伐替尼（仑伐替尼）治疗前接受了手术。当气道周围没有残余肿瘤时，手术可以保护气道并防止瘘管形成。比较了最初接受手术治疗的患者和仅接受乐伐替尼（仑伐替尼）治疗的患者的OS时间。　　

　　与中位OS值相比，首次手术患者的预后延长了135天；然而，先手术组和只使用乐伐替尼（仑伐替尼）组之间没有显著差异。未行手术的患者中瘘口形成6/14例(42.9%)，且瘘口难以治疗。根据2010年和2011年报道的肿瘤瘘的研究，接受口服TKIs(索拉非尼、舒尼替尼和/或乐伐替尼（仑伐替尼）)的患者需要经常中断剂量。在2015年乐伐替尼（仑伐替尼）批准临床使用之前，IVC期ATCs通常采用全身化疗和/或放射治疗或姑息治疗。此后，一些关于TKI治疗ATCs的多中心合作研究和试验已经发表(9，26，27)。Tahara等报道了一项2期临床试验，只纳入了6例(35%)IVC期ATC患者；其余患者分别为IVA期4例(24%)、IVB期5例(29%)和ATC未知期2例(12%)。此外，患者之前接受过治疗，包括手术(n=14；82%)，化疗(n=7；41%)和辐射(n=9；53%)。本研究仅针对预后极差的IVC期ATCs患者，设计为以乐伐替尼（仑伐替尼）为一线抗癌药物的单臂研究。　　

　　本研究存在一定的局限性，包括样本量小，采用回顾性设计，存在偏倚和混杂因素，缺乏比较组，不能将研究结果推广到其他人群。然而，据我们所知，这是第一例仅在IVC期ATC中使用乐伐替尼（仑伐替尼）治疗的23例患者，其结果将为今后的治疗研究提供有用的数据。基于这些发现，可以得出结论，乐伐替尼（仑伐替尼）是未来可能与伴生药物进行临床试验的候选药物；例如，使用v-raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源基因B1(BRAF)抑制剂治疗BRAF突变的肿瘤显然会产生良好的效果。此外，据我们所知，本研究是第一个比较乐伐替尼（仑伐替尼）和手术在同一机构的IVC期ATC患者中的结果。未来的研究应该集中于证明乐伐替尼（仑伐替尼）作为IVC期ATC标准治疗的益处，如何降低AEs的发生率以及如何处理与使用乐伐替尼（仑伐替尼）相关的严重AEs。　　

　　关于最常见的ae，高血压、胃肠症状和手足综合征可能对口服药物或喜疗妥软膏有反应，0.3%用于皮肤疾病。在本研究中，患者需要短期中断乐伐替尼（仑伐替尼）来从AEs中恢复，包括蛋白尿、疲劳、厌食和血小板减少。为了处理更严重的AEs，目前的研究描述了我们的经验，肿瘤瘘和乐伐替尼（仑伐替尼）诱导出血。　　

　　在间变性癌的治疗中，最大的问题是大多数患者存在无法切除的原发肿瘤，这可能解释了乐伐替尼（仑伐替尼）治疗过程中坏死或瘘管的发展。一旦发生瘘管，需要频繁中断剂量以防止瘘管的扩散。ATA最近发布的指南讨论了这类患者气道受损的处理，并建议在存在危及生命的气道阻塞的情况下进行气管切开术以确保气道安全。甲状腺肿块的气道损害可能是ATC的一个表现特征，或者它可能发生在一个预先诊断该病的病人身上。值得注意的是，本研究中的第8例和第10例患者)进行了预防性气管切开术，以预防以后的呼吸并发症。然而，他们的随访显示乐伐替尼（仑伐替尼）治疗没有任何益处。　　

　　这些患者均有局部伤口愈合并发症，因此停止治疗，其OS时间明显低于其他患者。本研究的患者不适合化疗或放疗，若不接受乐伐替尼（仑伐替尼）治疗，其生存期约为3个月。本研究表明，乐伐替尼（仑伐替尼）是IVC期ATC的孤儿药。虽然手术切除原发肿瘤会延长OS时间，即使存在远处转移，但体积缩小手术和预防性气管切开术使问题复杂化，使乐伐替尼（仑伐替尼）治疗困难。　　

　　病人没有。本研究中20例发生4级胃肠出血，患者no。22例在乐伐替尼（仑伐替尼）治疗期间出现5级肿瘤出血。6例患者出现肿瘤皮肤瘘，1例(患者编号:1号)。将颈动脉直接暴露于瘘管腔，这可能导致随后的颈动脉爆裂综合征并发大出血。肿瘤或坏死组织对动脉的完全包围需要谨慎的给药或停药。抑制现有的VEGF/VEGF受体依赖的肿瘤血管导致血管破裂，常常导致肿瘤坏死和空化，这可能也是使用乐伐替尼（仑伐替尼）观察到的伤口愈合时间延长的原因。　

　　总之，本研究评估了23例不能切除的ATC患者的治疗结果，并讨论了使用乐伐替尼（仑伐替尼）导致AEs的处理。一般来说，DTC即使在复发和远处转移之后也进展缓慢，而ATC的预后极差，总体上化疗对其无效。虽然乐伐替尼（仑伐替尼）显示出有限的积极作用，但它与AEs的高发生率相关，必须与治疗的好处进行权衡。成功治疗因坏死而发展的瘘管是改善治疗结果的关键。未来对ATC中VEGF或FGF表达的研究将有助于优化乐伐替尼（仑伐替尼）疗效分析和预防治疗相关的致命AEs。详情请扫码咨询：