非小细胞肺癌患者对奥希替尼AZD9291治疗后肠道菌群的变化

　　奥希替尼(AZD9291)在T790M突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中具有较高的疗效和较少的肠道副作用。既往研究报道肠道菌群在药物疗效和毒性中起重要作用。然而，我们对奥希替尼(AZD9291)治疗后肠道微生物群的变化知之甚少。在本初步研究中，我们采用纵向采样，采样间隔6周，采样间隔约1年，根据非小细胞肺癌患者接受奥西替尼治疗后粪便样本的16SrRNA基因测序，模拟肠道微生物变化。结果表明，不同治疗周期的NSCLC患者肠道微生物在门、科、属水平上无显著差异(P>0.05)。　　

　　以丰富性、Shannon多样性和基于Welch’st检验的系统发育多样性为特征的alpha多样性在NSCLC患者对奥希替尼(AZD9291)治疗的反应中无显著差异(P>0.05)。但非小细胞肺癌患者的差异检验和主协调分析显示有一定差异。与治疗前相比，治疗后肠道微生物标志物(Sutterella，Peptoniphilus，Anaeroglobus)发生了变化。此外，奥希替尼(AZD9291)疗法根据前6组的模块数、链接数和模块分类单元组成影响系统发育分子生态网络(MENs)。总的来说，这表明奥希替尼(AZD9291)治疗在一定程度上改变了肠道菌群，但不是完全改变。　　

　　综上所述，本试点研究为了解非小细胞肺癌患者在接受奥希替尼(AZD9291)治疗后肠道微生物群的变化提供了依据。肠道菌群未发生完全改变似乎与奥希替尼(AZD9291)治疗肠道副作用少、疗效高密切相关。　　

　　奥希替尼(AZD9291)是治疗转移性EGFRt790m阳性NSCLC的第三代药物，是首个获得美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲药物管理局(EMA)批准的化合物。Soria等人(2018)在一项双盲3期临床试验中发现，先前未经治疗的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者接受奥希替尼(AZD9291)治疗后，其中位无进展生存期(PFS)明显高于接受吉非替尼或埃罗替尼治疗的患者(18.9个月vs.10.2个月；P<0.001)。奥希替尼(AZD9291)治疗的中位总生存(OS)为38.6个月，gefitinib或erlotinib治疗的中位总生存(OS)为31.8个月。　　

　　此外，奥希替尼(AZD9291)组的3级或3级以上不良事件比比较组少(34vs.45%)。Mok等人报道，这些t790m阳性的晚期非小细胞肺癌患者(一线EGFR-TKI治疗后出现疾病进展)的PFS中位持续时间明显长于铂治疗加培美曲塞的患者(10.1个月vs.4.4个月；P<0.001)。与铂治疗加培美曲塞相比，3级或3级以上的不良事件较少(23vs.47%)。基于其显著的疗效、安全性和良好的毒性，奥希替尼(AZD9291)被认为是一种更适合早期EGFR-TKI的治疗方案，可以进一步改善egfr突变患者的临床疗效。然而，在接受大约10个月的奥希替尼(AZD9291)治疗后，病情会有进展。因此，一些新的治疗策略应该克服奥希替尼(AZD9291)耐药性。　　

　　近年来，肠道菌群已成为一种对健康和疾病起关键作用的“器官”。肠道微生物组成呈高个体间变异。多项研究证明了药物摄入对肠道菌群的影响。反过来，肠道菌群也可能导致不同个体对特定药物的反应不同。肠道菌群可以直接转化药物或改变宿主的代谢和免疫系统，从而改变药物的药效学。因此，了解肠道菌群在药物反应中的作用可能有助于开发微生物靶向方法，提高药物疗效。

　　既往研究报道，肠道菌群在化疗药物的疗效和毒性反应中发挥重要作用。这些研究表明，药物可以改变患者肠道菌群的组成。然而，这些作品得出的结论只有几次点。随着用药时间的延长，微生物群落的动态模式仍然不清楚。在本研究中，我们基于16SrRNA测序数据，纵向跟踪了靶向药物奥希替尼(AZD9291)治疗9个周期后NSCLC患者肠道微生物群的变化。详情请扫码咨询：